瘢痕发生机理与防治

瘢痕发生机理与防治

一 瘢痕的概念

瘢痕(scar)是创伤愈合过程的必然产物。伤口的愈合有两种形式，一种是完全性修复，即由与原来损伤组织结构相同的细胞来修复，如胎儿早期伤口的无瘢痕性愈合，或者表浅伤的愈合；除此之外几乎所有伤口都是在上皮化的同时以瘢痕性愈合而告终。这种瘢痕是属于正常组织修复过程的产物，因而被称之为“正常瘢痕”(normal scar)。当创伤修复过程发生异常时， 以胶原为主的细胞外基质成分大量沉积， 发生真皮组织过度增生，出现“病理性瘢痕”(abnormal scar) ， 这就是“增生性瘢痕”(hypertrophic scar,HS)或者“瘢痕疙瘩”(keloid,K)。增生性瘢痕与瘢痕疙瘩是真皮纤维化疾病中的一类，如同胸腔或腹腔粘连性病变、肝硬化、肺纤维化等病变一样，是包括Ⅰ、Ⅲ型胶原在内的细胞外基质(ECM) 成分在组织中过度沉积和难以被机体吸收或重塑的病理状态。 故用“ abnormal scar ”来与“normal scar”加以区别。瘢痕疙瘩虽然与增生性瘢痕有许多相似的性质， 往往把HS,K放在一起来描述， 但由于K具有肿瘤样生长的趋势， 因此也被列入良性肿瘤的范畴。基于HS、K 对机体造成诸多的损害，又被称之为“愈合性的皮肤创伤”。

从临床角度出发，根据病理性瘢痕的不同形态、对功能造成的不同障碍，常常把它分成许多类型如：增生性瘢痕、萎缩性瘢痕、挛缩性瘢痕、表浅瘢痕、凹陷性瘢痕、线状瘢痕、蹼状瘢痕、桥状瘢痕等。这些分类不是病理上的分类，只能作为临床治疗方法选择的参考。

二 瘢痕增生的机理

引起病理性瘢痕增生的有关因素 １ 一般因素的分析 ⑴ 人种、肤色：瘢痕病变可在所有人群中发生，在所有伤口中约有5-15%发生病理瘢痕，但有色人种尤其是黑色人种发病率更高，黑人的发生率可为白色人种的5~15倍(1)， 这与色素细胞较多有关， 色素激素最容易激起反应，黑色素细胞激素的异常可能与瘢痕发生有关。

⑵ 遗传因素： 在McCARTHY主编的整形外科一书中(2) 一直引用一组照片，显示一对挛生组妹在几乎完全相同的多个部位发生形状近似的瘢痕疙瘩，她们的母亲及外祖母也都有十分相似的病变。国内(3)报导４例瘢痕疙瘩病者的家系遗传学调查结果，这４家共99位成员，其中发生瘢痕疙瘩病变者竟占总人数的28.28%( 28人) 。报告者认为系常染色体显性遗传。 ⑶ 个体素质： 年龄：病理性瘢痕好发于青少年，这与处于青春发育期， 组织生长旺盛及对创伤反应性强有关。关于“瘢痕体质”(cicatricial diathesis)：不少人甚至某些医务工作者常常把易于发生瘢痕增生的人称之为“瘢痕体质”者。

虽然有某些遗传现象的报道，但绝大多数病者与之无关。许多被称之为“瘢痕体质”的患者，并非所有创伤区都出现病理性瘢痕。国内曾有学者在瘢痕疙瘩病者的非病变区与非本病者相应的部位采取皮肤样本，进行成纤维细胞胶原合成功能以及其对TGF-β的反应进行对比分析，并没有发现支持“瘢痕体质”的证据。应当承认，某些人比较易于出现病理性瘢痕，但“瘢痕体质”这个专用名词只有在获得确实证据时才能使用。

⑷ 伤情与医疗处置水平对病理性瘢痕发生的影响： 皮肤张力与瘢痕发生的关系是人所共知的。凡与皮肤张力松弛线(relaxed skin tension line,RSTL)平行的伤口或切口，因张力小而不易发生瘢痕增生。不过不少有张力的伤口并不一定出现明显瘢痕增生，而无张力的伤口可能产生明显的病理性瘢痕。说明张力只是可能影响瘢痕增生的因素之一。受伤部位与瘢痕发生有一定的关系。如下颏区、三角肌部位、胸骨前区容易发生增生性瘢痕；而眼睑、前额、外生殖器、乳晕区等部位则较少发生病理性瘢痕。伤口感染、异物存留、粗暴的手术操作、大针粗线的缝合、伤口对位不良、过紧的打结等,都是产生增生性瘢痕的诱因。创面愈合时间越延长， 产生病理性瘢痕的机率也越大。据Deitch(4)统计,创面10天愈合者瘢痕增生的发生率为0~6% ， 创面10~14天愈合者,发生率4~19%,14~21天愈合者,发生率为30~35%, 21天以上愈合者增生性瘢痕发生率高达50~83%。说明及早使伤口愈合是减小瘢痕增生的有效措施。伤区的环境对瘢痕的发生也有密切的关系。缺氧可诱发瘢痕增生，伤区乳酸增多、自由基的产生都是引起病理性瘢痕产生的重要因素。

２ 生物活性因子与瘢痕增生 创伤后，在伤区会发生一系列复杂的生物学反应过程：细胞浸润，中性粒胞聚集，巨噬细胞数量增多，成纤维细胞合成胶原与基质量增加，肉芽组织形成等。创伤区细胞的多样性与合成性是受多种生长因子调节的。其中血小板衍生生长因子(PDGF)、转化生长因子(TGF)、表皮生长因子(EGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、和胰岛素样生长因子(IGF-1)等显得更为活跃。

⑴ 转化生长因子-β(Transforming Growth Factor-bete,TGF-β)： 转化生长因子-β与瘢痕增生关系最为密切。它有５个异构体，其中TGF-β1、TGF-β 2、TGF-β3已经在哺乳动物细胞和组织中发现。TGF-β1最先是从血小板中分离出来的，TGF-β2是从骨细胞分离。TGF-β的生物效应是多样性的，它能抑制表皮细胞、 内皮细胞和造血细胞，又能剌激成纤维细胞的生长和促进其功能。实际上TGF-β可以由多种细胞合成,如：血小板、巨噬细胞、淋巴细胞、 成纤维细胞和角朊细胞等。并且几乎所有细胞都有TGF-β的受体，因此，TGF-β可能是所有生长因子中靶细胞最为广泛的家族。Cromack测定小鼠伤口液中TGF-β的含量,发现伤后早期TGF-β水平升高，随着伤口的封闭其含量下降。Breuing(5) 在猪的断层皮肤伤口的封闭小室内测知TGF-β出现的峰值见于伤后第7天。 在胎儿皮肤的成纤维细胞培养时加入TGF-β，可以使原来不表达的Ⅰ型胶原基因表达，引起瘢痕增生。Gallivan,Bullard等发现在6 个月的胎儿皮肤中胶原酶含量比成人皮肤含量高，同时TGF-β含量则比较低，这是胎儿伤口早期无瘢痕愈合的基础。外源性TGF-β可使胎儿早期伤口出现瘢痕性愈合，其部分原因就是它能使胶原酶的合成减少，胶原分解少而致瘢痕增生。

TGF-β有促进伤口愈合的作用，同时又是剌激病理性瘢痕增生的主要细胞因子。低浓度的TGF-β 1是巨噬细胞、 中性粒细胞的有力趋化剂， 经自分泌与旁分泌，TGF-β局部浓度增加，进而激活巨噬细胞增加TGF-β的mRNA表达，促进成纤维细胞的增殖。高浓度的TGF-β则可诱导其它生长因子产生，如：IL-1、FGF、TNF- α、PDGF、和TGF-α。TGF-β1强烈地促进前胶原蛋白Ⅰ的合成， 剌激纤维结合素的合成，为胶原蛋白的蓄积提供网络，有利于炎性细胞向伤区移动。TGF-β还能降低细胞间基质蛋白的合成，抑制金属蛋白酶的活性，促进瘢痕增生。

对抗TGF-β1,2的作用是消除病理性瘢痕的有效措施，而TGF-β3的作用与前者相反，能对抗TGF-β1,2的致瘢痕效应，产生抑制瘢痕增生的作用。 ⑵ 成纤维细胞生长因子(Fibroblastic Growth Factor，FGF)：成纤维细胞生长因子已发现有９个成员，其中bFGF(碱性成纤维细胞生长因子)、aFGF( 酸性成纤维细胞生长因子)、KGF(角朊细胞生长因子)研究得比较清楚。FGF 的主要生物作用有：①是培养细胞的有力剌激剂，能促进内皮细胞、成纤维细胞等的DNA合成， 促细胞分裂；②促毛细血管新生；③是成纤维细胞的趋化剂和生长剌激剂。其综合效应是能促进伤口愈合，也有一定的促瘢痕增生作用。 ⑶ 血小板源生长因子(Platele-derived Growth Factor，PDGF)(6): 血小板源生长因子是由100多个氨基酸构成的，PDGF有3种形式：PDGF-AA 、 PDGF- BB 、PDGF-AB。除产自血小板外，巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞也可以产生PDGF 。创伤发生后，它是到达伤区最早的生长因子，是一种很强的间质细胞( 如成纤维细胞)的生长剌激剂。PDGF-BB在兔的真皮溃疡模型上，有明显的促进伤口愈合， 剌激糖胺多糖与透明质酸增加，促进胶原合成的作用。Lepisto指出，PDGF-AB是通过上调基因表达促伤口愈合；PDGF-BB则是通过促细胞分裂增殖而产生作用。PDGF+IGF-1

促伤口愈合的效应更好，在临床上用于治疗褥疮已取得良好效果。

三 瘢痕挛缩机理的研究

一般伤口愈合是通过伤口收缩、肉芽组织充填与上皮化三种形式共同完成的。其中伤口收缩(contraction)是加速伤口愈合的重要环节， 但是过度的收缩会导致挛缩(contracture)的发生，引起严重的外形与功能的障碍。 瘢痕强大的收缩力非一般力量所能对抗，据测试1mm直径的胶原纤维可负荷10~14kg的拉力。要防止挛缩的发生首先要查明收缩的力量来自何方？目前比较一致的看法认为收缩的动力源自细胞的作用，传统观点认定肌成纤维细胞(myofibroblast) 是伤口收缩的动力源。但有许多研究证实伤口收缩的动力主要源自成纤维细胞 (fibroblast)。两种不同的观点至今仍各持已见。

肌成纤维细胞是1971年由Gabbiani描述的，是一种具有成纤维细胞与平滑肌细胞特征的细胞，见于肉芽组织和瘢痕组织中。细胞形态特征是：胞体细长，多形核，核膜呈锯齿状，胞浆内充满含有丰富肌动蛋白的微丝－肌细丝(myofilaments)，其直径6~8nm，这些细丝延及细胞的全长。胞浆内有高度扩张的粗面内质网、 高尔基复合体、游离核糖体和腺粒体。许多微丝与细胞外原纤

维紧密靠近，肌成纤维细胞之间也有微丝性连接(7)。肌成纤维细胞既有成纤维细胞分泌胶原的功能， 又具有平滑肌样的收缩能力。含有α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)是这种细胞的特点。 用人抗平滑肌血清可标记肌成纤维细胞，局部用抗平滑肌制剂则可抑制其收缩效应。在肉芽形成时，成纤维细胞的一部分转化为肌成纤维细胞。众多的肌成纤维细胞骨架的缩短通过纤维连接蛋白(fibronectin,FN)等作用带动周围的基质，导致创面收缩。这就是传统的肌成纤维是收缩动力源的描述。

另一些研究认为成纤维细胞而非肌成纤维细胞是引起创面收缩的动力。Tredget(8)指出在伤口愈合过程中，代表肌成纤维细胞特征的α-SMA在早期并不出现，而是出现在伤后的第12d~15天，此时最活跃的伤口收缩活动已基本结束。Darby 发现伤口在伤后12天内呈线形快速收缩，尤其是从伤后第４天开始，收缩活动加速，至第12天后，伤口收缩基本仃止。免疫荧光镜下显示，α-SMA到伤后12~15 天才有较多的表达，出现微丝的成纤维细胞才比较多。并且证实在伤口收缩高峰期间主要是成纤维细胞在起作用。成纤维细胞在基质中是通过伪足样伸展、爬行、与产生持续性纺车样运动引起创面的收缩。 两种观点的正确与否有待于更深入的研究来加以判断。

四 增生性瘢痕动物模型的建立

由于动物身上难以发生或不发生增生性瘢痕与瘢痕瘩，至今还没有真正由动物自身产生的增生性瘢痕动物实验模型。以往有关瘢痕的研究主要是通过以下３种途径来进行：一是通过组织细胞如成纤维细胞培养技术；二是将人的增生性瘢痕或瘢痕疙瘩组织移植到无胸腺鼠（裸鼠）皮下进行观察；三是通过临床实践来总结经验。上述方法虽然已经使瘢痕研究取得了重大进展，但是没有真正的动物模型已经成为瘢痕深入研究的重大障碍。为此国内外学者一直在为建立瘢痕动物模型不懈地探索。继各种动物产生瘢痕模型的失败，Shetlar 等创用了将人的瘢痕组织移植到裸鼠皮下的实验模型，为瘢痕研究提供了一种新的方法。然而，人类的瘢痕寄生于异种动物身上，而且是在无细胞免疫的状态下， 要研究瘢痕的发生、 发展及其转归是无法实现的。Morris(9)等在兔耳创面观察到有真皮过度增殖的现象。我们从1998年起，在大耳白兔耳的腹侧面制造6mm直径的园形全层皮肤缺损的创面， 发现可以产生与人增生性瘢痕类似的增生块，其真皮层增生的厚度为正常真皮厚度的3~4倍， 光镜下为大量成纤维细胞增殖，深层呈水平状排列，浅层呈环形或漩涡状结构，与人增生性瘢痕结构相似。用IFN-γ或TGF-β1注入创基，前者可抑制瘢痕增生， 而后者则有显注促瘢痕增生的作用，其反应与人瘢痕的反应一致。兔耳腹面创面发生瘢痕增生率至少在50% 以上，其持续时间从创面上皮化算起可到60天左右， 最长保持增生块不变者已超过100天。(10) 在此基础上我们又在兔耳腹面作1.5cmX4.5cm 长方形全层皮缺损大创面,发现增生块发生率更高,增生明 显者超过80%,增生块持续时间超过190d。对不同时期的增生块的组织切片,进行原位杂交,用cDNA探针检测 I 、III 型前胶原及TGF-β的mRNA,结果三者在早期增生块中都呈高表达,随着时间的

推移三者的mRNA表达都呈下降趋势。通过56只兔双耳的腹面近300个创面的观察, 证实可以发生与人类增生性瘢痕类似的病理改变,尤其是长方形大创面其发生率高,持续时间长,有可能成为一种增生性瘢痕的动物实验模型。为瘢痕研究提供更接近实际的新途径!

五 增生性瘢痕与瘢痕疙瘩临床与病理的共性与区别

㈠ 增生性瘢痕与瘢痕疙瘩同属于真皮纤维化疾病中的一类。

HS,K两者的实质是以成纤维细胞为主的细胞增殖、活性增强，产生大量的胶原蛋白 ，使包括Ⅰ、Ⅲ型胶原为主的细胞外间质(ECM)成分在组织中大量沉积，而难以被机体吸收或重塑的病理状态。 １ 细胞成分在瘢痕增生过程中的作用 ⑴ 成纤维细胞(fibroblast)：成纤维细胞起源于胚胎时期的中胚层间充质细胞，胞体大，细胞核也大，染色质着色浅，核仁明显，胞浆内有丰富的粗面内质网、游离核糖体和发达的高尔基复合体。这些结构的明显化提示成纤维细胞处于活跃的产生与分泌胶原状态。成纤维细胞是产生瘢痕的主体细胞。创伤发生后，伤区的成纤维细胞大量增殖，核分裂现象明显增多。伤后5~6天开始， 成纤维细胞合成与分泌胶原蛋白和其它基质的量开始增加，成为肉芽组织的成分充填伤口。成纤维细胞的功能受到多种生长因子的调控，PDGF、FGF能推动它从细胞周期的G0、G 1期进入分裂期；EGF 、TGF-α、IGF-1则能促进感受细胞进一步向细胞周期的S期过渡， 促进细胞的分裂。其中TGF-β1,2促细胞外基质分泌的作用更强。

⑵ 肥大细胞(mast cell):肥大细胞来源于骨髓，是一种核小而园的细胞。在创伤愈合的各个阶段，特别是在肉芽组织产生和发展成熟过程中起重要作用。伤后 3~5天，伤区的肥大细胞增多，第8天其数量达到高峰。据统计， 正常皮肤中肥大细胞为25个/mm2，而HS中可达304个/mm2(11),且65%为幼稚型。 它主要分布于真皮乳头的血管周围。其胞质内充满粗大的嗜碱颗粒，能合成肝素、５－羟色胺、组织胺、白三烯、蛋白水解酶及生物活性物质－--TNF-α、IFN-γ、IL-1,3,4, 5, 6、GM-CSF(粒-巨噬细胞集落剌激因子)等。肥大细胞通过贮存、 释放这些活性物质, 特别是组织胺, 对微血管内皮细胞是强有力的剌激因素,使大量微血管增生, 促进成纤维细胞的增殖，导致瘢痕增生。

⑶ 巨噬细胞(macrophage):巨噬细胞又称组织细胞， 是由血液中的单核细胞穿出血管壁后分化而成的细胞。伤后7d 巨噬细胞占迁移至伤区细胞的80%，是炎症阶段的主要吞噬细胞，既能清除伤区的细胞，又能释放一些生物活性物质如：TGF、IL、TNF、PDGF 等。巨噬 细胞在疏松结缔组织中数量较多，在瘢痕形成过程中，巨噬细胞源生长因子(Macrophage-derived Growth Factor,MDGF) 可诱导静息状态的纤维细胞(fibrocyte)转化为成纤维细胞，并促进毛细血管新生。另一方面，巨噬细胞又能分泌IFN、IL-6、前列腺素E2 等抑制成纤维细胞的因子。 在肉芽组织向正常结缔组织转化过程中，它通过调节细胞外基质的合成与降解，使胶原反复溶解、沉积与更新，参与组织改建的活动。

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