血管性认知障碍诊治进展(3)

越多的研究发现，MRI以其高分辨率、高敏感性，在许多疾病的诊断方面要优于CT。特别值得提出的是，MRI被认为是提供认知障碍患者影像学证据的最佳手段。首先，MRI可以更好的发现认知障碍特异的病理类型(比如提供AD患者存在的海马萎缩和血管性认知障碍患者存在的脑血管性损害证据)和发现一些相关的血管源性病灶。其次，同时也是MRI技术优于CT之处，它能够通过不同方位的成像,显示出更为详尽的图像。在MRI扫描的序列中，冠状位的3D T1加权像可以用来评估颞叶和其他脑区的萎缩;轴位的液体衰减反转恢复序列(Fluid-Attenuated Inversion Recovery Sequence, FLAIR)或快速自旋回波(Turbo Spin Echo, TSE)成像能够发现皮层或皮层下梗死和缺血/氧的病理改变[57]。磁共振弥散张量成像(magnetic resonance diffusion tensor imaging，DTI)能够对神经纤维的走行予以追踪，以此，我们在一定程度上可以更好的判断出哪条纤维束受损，及其损伤的程度，有助于理解病变部位和临床表现之间的关系，为临床诊断及治疗提供了帮助。

8.2.1 常规磁共振成像(conventional MRI, cMRI)

8.2.1.1 白质高信号(white matter hyperintensities, WMH) WMH在老年人极为普遍，根据好发部位将脑白质变化分为2种类型：WMH和脑室周围高信号( perventricular hyperintensities，PVH)，按组织病理学严重程度分为3级，WMH：1级-点状； 2级-斑片状或早期融合； 3级-融合。PVH：1级-侧脑室前角或后角帽状高信号及侧脑室周围线状高信号；2级-侧脑室周围带状高信号； 3级-侧脑室周围不规则高信号累及深部白质。WMH 1、PVH 1级无特定临床意义，可见于正常个体变异。WMH 2级、3级和PVH 3级与特定的心血管危险因素，主要是高血压和高龄相关。尸检组织病理学检查可见广泛的组织破坏、神经纤维丢失、区域性脱髓鞘、邻近动脉纤维透明变性及腔梗。因此,这些高信号被认为是血管源性病变。而PVH 2级表现为室管膜断裂、胶质增生和神经髓鞘稀疏，无血管性损害的依据[58]。

WMH在T2WI显示为高信号，表明病变脑白质内含水量和胶质瘢痕增加。VerdelhoA等[59]研究了638名65~84岁无残疾独立生活的老年人年龄相关的白质改变与认知功能的关系，结果显示：WMH与总体认知障碍以及各种特定认知域，如执行功能、注意力、信息处理速度均相关。但Schmidtke K等[60]研究认为两

者之间无相关性，脑白质含水量增加不一定导致神经功能损害。目前认为WMH与认知障碍关系存在阈值效应[61]，即只有WMH的体积达到某一阈值时，才会出现认知障碍临床表现，并且此时其他因素对认知障碍的影响超过WMH体积的影响[62]。近期研究也发现，伴有血管性损害的轻度认知损害(mild cognitive impairment,MCI)患者WMH体积与认知功能测试成绩，尤其是执行功能障碍存在相关性[63]。Bombois S等[64]对170名MCI患者平均随访3.8年，结果发现，基线水平存在大量WMH与PVH的患者，随访终点发展为VD或混合型痴呆的危险性显著增加，提示WMH，尤其是PVH对预测MCI向VD和混合型痴呆的转化具有重要价值。对于WMH、PVH与认知损害间的关系，上述研究各持己见，但是有一个观点比较明确不是所有的脑白质病变都会导致认知功能损害，二者之间并非一一对应关系。

8.2.1.2 脑梗死 脑梗死的临床表现与梗死体积和部位密切相关，关键部位如皮质运动区很小的梗死即可引起严重的神经功能缺失，而非语言运动中枢大面积的缺血临床可以没有明显的症状(静止性梗死)。无论原因如何， cMRI最早能够在脑梗死亚急性期显示缺血组织改变，表现为T2WI高信号。LADIS研究[65]通过对633名65~84岁的无残疾老年人研究发现，WMH严重程度、腔隙性脑梗死(下简称腔梗)的数量与认知功能独立相关。Liem MK等[66]研究了40例经Notch3基因变异分析证实的伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病( cerebral autosomal dominant arteriopathywith subcortical infarct and leucoencephalopathy，CADASIL)患者中，腔梗的数量与患者总体认知功能测试成绩以及语言、记忆、行为和执行功能各认知域的测试成绩显著相关，表明腔梗是判断CADASIL患者认知障碍最重要的MRI参数。Troncoso JC等[67]对179位老年人(平均受教育年限17.5年,死亡平均年龄86.9岁)随访及尸检的结果显示:静止性梗死与有临床表现的脑梗死发生痴呆的概率无差异，而具有卒中血管危险因素但没有梗死者痴呆的发病率无显著增加。该研究同时发现,在导致痴呆的作用中，梗死的数量比体积的大小更为重要,宏观梗死与微观梗死均为痴呆发生的危险因素，二者间无差异。Carey CL等[68]对94例55~88岁认知功能正常的老年人研究表明，皮质下腔梗的数量是执行功能成绩的独立预测因子,两者呈显著负相关。

8.2.1.3 脑微出血(cerebralmicrobleeds, CMBs) CMBs是指脑实质内直径2~5 mm的局灶性无信号区，周围无水肿。组织病理学证实，信号缺失主要由于微动脉发生纤维透明样变性导致血液微量外渗、含铁血红素沉积所致。文献报道，健康人CMBs的出现率为3% ~6%[69]。Werring DJ等[70]研究了CMBs对年龄、性别、智商、脑白质MRI病变程度以及卒中类型匹配的两组患者认知功能的影响，结果发现，CMBs组(60% )与无CMBs组(30% )患者执行功能障碍发生率存在显著差异， CMBs是执行障碍的独立预测因子，且CMBs的数量与受损认知域的数量中度相关。存在执行功能障碍者CMBs多分布于额叶和基底节，其解剖结构中存在重要的与执行功能有关的结构和神经环路(额叶-皮质下通路)。Cordonnier C等[71]研究了平均年龄为55~77岁的772例记忆门诊患者的MRI， CMBs总体发生率为17%，无性别差异，≥75岁和<75岁者发生率分别为30%和12% (P< 0. 01)。CMBs与年龄、MMSE评分、APOEε2及APOEε4状况、是否有高血压等显著相关。在主观记忆减退、MCI、AD、VD和其他类型痴呆(额-颞叶变性、皮质-基底节变性、路易体痴呆、进行性核上性麻痹)五类患者中，CMBs的发生率为分别为10%、20%、18%、65%和10%，表明CMBs与VD得发生有着高度的相关性， CMBs在MCI和AD中的高发生率亦提示血管因素在AD等神经变性疾病中起着重要的作用，而在其他类型的痴呆中作用不明显。该研究认为CMBs可能是导致既往无神经功能障碍病史而出现整体认知功能下降者的主要原因。

8.2.1.4 脑萎缩 Wen W等[72]对397例60~64岁无症状的正常老年人研究结果显示，严重的WMH与灰质萎缩与显著相关，尽管目前无法确定WMH与脑萎缩谁先发生，但两者之间存在关联。最近Firbank MJ等[73]对79例年龄>75岁的中风患者随访2年研究显示，基线水平颞叶内侧萎缩(medial temporal lobe atrophy，MTA)评分可作为卒中后认知状态的独立预测因子。而Pohjasvaara T等[74]对337例缺血性卒中患者发病后3个月的认知功能研究表明，卒中后痴呆的发生与梗死特征、白质损害范围、MTA和患者文化程度等综合因素有关。随着研究的深入，大脑体积测量可能是了解缺血性脑病患者神经心理学和神经行为学变化发生机制的另一个窗口。 8.2.2 现代MRI技术

8.2.2.1 弥散加权成像(diffusion-weighted imaging, DWI)和弥散张量成像

(diffusion-tensor imaging, DTI) Kapeller P等[58]2004年研究了健康成人、MCI和痴呆患者，结果发现，无论MCI或痴呆的病因如何，其认知功能评分与部分各异向性( fractional anisotropy，FA)呈正相关，与平均弥散率(mean diffusivity，MD)呈负相关。而且在缺血性脑损伤患者，DTI指数与认知功能相关程度显著优于WMH体积。在有正常表现白质(normal appearing WM,NAWM)的个体，其认知功能与扩散率相关度最高，校正脑实质体积、T1和WMH体积等常规MRI参数后，仍显著相关。与常规MRI相比，DWI/DTI能够发现NAWM中特异的病理学变化，表明该技术对检测早期脑损伤中高度敏感，与BrownWR等[75]对患者死后MRI和病理学研究报道结果一致。因此，DWI有可能成为未来研究脑血管病及认知障碍的强有力工具。

8.2.2.2 磁化转移成像(magnetization transfer imaging，MTI) 以往对WMH的研究仅限于计算T2WI像WMH的总体积，评估其与认知功能或危险因素的相关性。MTI技术的出现使我们认识到，T2WI表现相似的患者，其MTI表现亦存在差异，表明与年龄相关的WMH改变其病损的组织学变化存在显著的异质性[76]。因此，MTI技术有助于我们进一步了解年龄相关的WMH异质性发生的机制、组织损害程度以及导致VCI的其他脑组织结构异常，并阐明以往有关WMH对认知功能影响研究结果各异的原因。

8.2.2.3 磁共振波谱(magnetic resonance spectroscopy，MRS) 相对于cMRI，MRS有着其独特的优势。由于疾病早期仅出现组织生化和代谢异常，而常规MRI只有在出现解剖形态学变化时才能显示异常的病损组织，此时疾病已处于中晚期，失去了最好的治疗时机。MRS技术是21世纪生物医学研究进入分子水平的重要检测工具之一，是分子医学、基因疗法等医学前沿的首选监控技术,可以洞察组织器官的能量代谢状况，对人体的组织代谢,生化环境及化合物进行无创定量分析。MRS在预测卒中后患者认知功能衰退的作用优于传统技术。Ben Salem D 等[77]研究了12例VD患者灰质的波谱改变后发现基底节区和丘脑灰质NAA下降。RossAJ等[78]研究报道，额叶白质NAA/Cr和NAA水平能够预测卒中/TIA患者12个月和健康老年人3年的认知功能衰退，MRS是研究卒中/TIA患者早期认知障碍危险因素的有效手段。与海马体积、全脑体积或WMH体积测定相比，MRS检测结果更能准确预测认知损害的发生，并在认知损害的早期干预中发挥重要作

用。因此提出NAA/Cr可作为预测卒中/TIA后患者认知功能下降的生物学标志。

MRI在VCI中的作用已得到了广泛的研究，但仍有很多问题需要进一步解决。cMRI所见之WMH并无特异性，不能区别不同程度的组织损害。高场强MRI(≥3T)和新的非常规成像技术有助于我们更加深入地了解VCI的病理生理学以及血管损害因素与认知障碍之间的关系。MRI功能显像技术有助于我们了解缺血损伤如何影响脑的功能活动，进而阐明脑的可塑性和受体依赖的代偿机制。随着MRI成像技术的发展以及研究的深入，必将不断加深我们对VCI病理生理学的认识，MRI亦将在VCI的临床诊断、病情监测、疗效评估以及致残预测中发挥重要的作用，并对建立新的更加统一的VCI分类标准产生深远的影响。 9 VCI的生物学标志物

与神经影像学及神经心理学相比，VCI在血液生物学标志物方面的研究相对较少，主要有以下几个方面。

9.1 目前研究较为公认的生物学标志物

9.1.1 C－反应蛋白(CRP) CRP是一种非糖基化聚合蛋白，为炎症时的急性时相蛋白，是临床最显著的炎症标记物。张荣伟等[79]研究发现高炎症反应可促进认知功能的下降，并且发现炎症因子与代谢综合征的各个组分及胰岛素抵抗综合征相关，提示二者相互作用，共同导致认知功能下降。Xu等[80]对168例轻度认知功能障碍患者追踪随访2年也发现，血浆CRP水平升高可促进认知功能衰退，并增加了轻度认知功能障碍患者发生VD的风险。

9.1.2 血脂 包括胆固醇、三酰甘油、磷脂、游离脂肪酸。血脂异常在VCI的发生和发展过程中起着重要的作用。高脂血症可使血黏度升高、血流不畅、脂质积聚于动脉血管内膜，从而引起动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)，逐渐进展为血管狭窄而影响脑组织灌注，部分患者因血供不足发生脑缺血、脑梗死，导致神经纤维断裂，损害认知功能;还可以促进神经元纤维缠结、淀粉样蛋白在脑组织形成，从而损害认知功能。国外多项大样本的队列研究证实高胆固醇血症与老年期痴呆的患病率呈正相关[81-83]，高胆固醇血症能显著增加痴呆的患病率[84]，而服用降脂药后发生痴呆的风险明显降低。高胆固醇血症可导致大动脉粥样硬化和微血管病变，使血管内皮细胞的结构和功能异常，损伤脑组织灌注，引 起氧和葡萄糖等营养物质运输障碍，最终导致神经细胞变性、坏死和脑血管终末

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