挑战杯课程设计作品(6)

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3、目标市场

随着手性药物以及手性精细化学品的发展，手性合成技术越来越受到人们的重视，手性物质是医药工业、化学工业重要的研究对象，作为生产手性物质重要原料的手性拆分剂，发挥着重要的作用，市场需求量大，将会逐步形成一个新的行业[1]。酒石酸类衍生物作为一种极具发展空间的拆分剂，将市场定位于手性药物制造公司，将可获得极大收益。

手性四氢呋喃-2-甲酸是一种重要的化学中间体,广泛应用于医药、化工等多个领域，在包括利尿剂、治疗前列腺肥大药物阿夫唑嗪、抗高血压药物特拉唑嗪、抗生素药呋罗培南等药物的合成中取得了广泛地应用,潜在市场巨大。本手性药物中间体制造公司拟产业化生产手性四氢呋喃，开发相应利尿剂、抗生素等市场。

邻氯扁桃酸，分子式 C8H7O3Cl，是一种具有广泛用途的药物中间体和精细化工产品，在医药生产、不对称合成和光学拆分等多个领域都得到应用应用于医药、化工等多个领域，其中(R)-邻氯扁桃酸是新型安全高效抗血小板聚集药物氯吡格雷的重要手性中间体。氯吡格雷是一种强效抗血小板聚集药物,由法国赛诺菲(Snaofi)公司于1986年研究开发成功，用于治疗冠状动脉、外周血管及脑血管疾病。临床用其硫酸盐,商品名Plavix(波利维), 1998年由Sanofi-Aventis和Bristol-Myers Aquibb制药公司投放市场, 2006年波利维全球销售额高达63亿美元, 2007年增至73亿美元,居全球最畅销药品排行榜第二位，(R)-邻氯扁桃酸甲酯作为手性化合物,是合成(S)-氯吡格雷的关键中间体，随着氯吡格雷的畅销以及邻氯扁桃酸用途的进一步开发，邻氯扁桃酸单体的需求逐步增大。氯吡格雷硫酸氢盐是由法国赛诺菲和美国施贵宝于1996年联合开发，1997年获得FDA批准上市，2008年全球销售额为94亿美元，近几年单药销售收入排名全球第二，是目前最畅销的药物之一，因此获取其重要中间体手性邻氯扁桃酸具有广阔市场。本公司拟将邻氯扁桃酸的市场定位于氯吡格雷生产公司。

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4、行业现状

在手性药物以及手性精细化学品迅速发展的同时，手性合成技术越来越受到人们的重视。目前手性化合物制备的方法很多，但是目前工业化生产手性化合物最主要的方法仍然是用化学拆分的方法制备。当前市场上的化学拆分剂多为三种：1、手性酸；2、手性碱；3、手性醇。而它们的拆分都具有局限性，例如手性碱只能有效拆分制备手性酸类化合物，这使得拆分技术的发展受到局限。酒石酸类衍生物作为一种极具发展空间的拆分剂，并且酒石酸是天然的手性化合物，具有比其他手性拆分剂更加经济廉价的特点。当前现有的酒石酸类衍生物合成方法均具有较大局限，成本高、污染重，不适合于产业化生产。

酒石酸衍生物用途：广泛用于手性拆分外消旋胺类化合物。 四氢呋喃-2-甲酸是包括利尿剂、治疗前列腺肥大药物阿夫唑嗪、抗高血压药物特拉唑嗪、抗生素药呋罗培南等多种药物的合成中间体，市场需求大，经调查，当前市场所提供的四氢呋喃-2-甲酸存在较大缺口。相关产业因手性拆分剂、制造工艺研发不足，难以产业化生产。本公司掌握手性拆分剂——酒石酸类衍生物和手性四氢呋喃的先进生产技术，适合产业化生产，生产成本低，产量高，推广前景大。

虽然不对称合成手性邻氯扁桃酸技术取得很大发展，但目前工业化制备（R）-氯扁桃酸还是以拆分法为主。对邻氯扁桃酸的拆分通常是利用天然的或合成的手性胺类拆分剂，如N-苄基-ɑ-苯乙胺、1-(p-硝基苯基)-2-氨基-1,3-丙二醇和丙氨酸等。但常见的手性胺类化合物都具有较大的毒性，价格昂贵，且通常天然的手性胺中只能应用一种构型。相比之下天然的手性酒石酸及其衍生物则是相对廉价、无毒，且两种构型都能较为简便地获得和应用。本公司掌握酒石酸及其衍生物的先进工业化生产技术和邻氯扁桃酸的工业化生产技术，将可凭借绝对优势占据相当一部分酒石酸、邻氯扁桃酸的市场。

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5、竞争优势对比

5.1酒石酸拆分剂及其衍生物优势

许多作为生命活动重要基础的生物大分子，如蛋白质、多糖、核酸和酶等，几乎都具有?手性?特征，?手性?是自然界的本质属性之一。目前手性化合物制备的方法很多，但是目前工业化生产手性化合物最主要的方法仍然是用化学拆分的方法制备，就是指用一种手性拆分剂分开消旋药物中的对映异构体，从而获得手性药物。当前市场上的化学拆分剂多为三种：1、手性酸；2、手性碱；3、手性醇。而它们的拆分都各具有局限性，例如手性碱只能有效拆分制备手性酸类化合物，使得拆分技术的发展受到局限。随着对拆分技术的进一步研究，发现酒石酸类衍生物具有拆分酸类、碱类等多种有机化合物的拆分功效，并且酒石酸是天然的手性化合物，具有比其他手性拆分剂更加经济廉价的特点。这些特点就使得手性酒石酸类化合物作为手性拆分试剂具有更大的发展空间。

目前对酒石酸进行衍生制备出更多种的手性拆分剂的研究并不多，酒石酸衍生物在市场上只局限于酒石酸二甲酯、二乙酯和二苯甲酰酒石酸、对甲基二苯甲酰酒石酸。因此针对酒石酸衍生物的结构特征，发展手性酒石酸衍生物，特别是发展手性酰基酒石酸衍生物将具有巨大的潜在市场。目前已披露的在酒石酸的羟基上进行修饰的酒石酸衍生物制备方法的文献?利用酒石酸和相应的羧酸在活化剂的条件下进行脱水缩合?，活化剂通常是为二氯亚砜，此种方法的优点在于操作简便。缺点是反应时间长，加的活化剂需要大大过量，收率不高，不能适应大工业化生产的需求。

本公司所掌握的对酒石酸羟基上进行修饰衍生得到多种结构的手性酰基酒石酸类衍生物制备方法，制备成本较低，生产工艺简单，制备手性酰基酒石酸衍生物的两步反应都能达到收率大于85％，纯度在90％以上，适用于工业化生产。此外，在制得目标产物的同时本公司技术人员还提出了

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解决制备过程中的反应废弃液的回收方案，即有效的回收原料，同时也获得良好的生态效益。 5.2四氢呋喃优势

光学纯2-四氢呋喃甲酸是一种重要的化学中间体，广泛应用于医药、化工等多个领域。P.C. Belanger 等首先对该化合物进行了有效拆分。但它使用毒性极大、价格昂贵的马钱子碱（Brucine dihydrate）作为拆分剂，其e.e.值可达到94％，但收率很低仅为20％，且拆分剂的回收率低。日本专利[JP 01，216，983（1989）]、欧洲专利[EP 382，506（1990）]、美国专利[US 4，985，575（1991）]则使用光学活性的α－甲基苄胺型胺作为拆分剂，e.e.值能达到99％，拆分剂毒性低，且能较好地回收，但不足之处在于此胺与酸生成盐，需经多次重结晶，方能得到光学纯度较高的2-四氢呋喃甲酸，最高收率仅为30％。中国专利[CN 1176963 （1998） ]报道了使用D－（＋）－2－N，N－二烷基氨基－1－（4－硝基苯基）－1，3－丙二醇作为拆分剂，所用拆分剂能从工业生产氯霉素药物的副产物光学活性的氯酶胺{D－（＋）－2－氨基－1－（4－硝基苯基）－1，3－丙二醇}烷基化而得。按专利报道2-四氢呋喃甲酸成盐后无需重结晶就能得到光学纯的产品，收率为35％-40%，但我们多次重复该实验无法得到上述结果，一般需经三次重结晶才能得到光学纯的产品。A. Mravik等[ Chem. Eur. J. 4, 1621( 1998) ]则利用（D－或L－）O、O’—二苯甲酰基酒石酸（DBTA）作为拆分剂在金属离子存在下能有效的拆分醇类和羧酸类化合物。经实践

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证明这也是一个拆分2-四氢呋喃甲酸的方法。这些拆分剂且易从酒石酸衍生而得，来源丰富，价格低廉，拆分收率能达到30％-35％。但上述所有拆分方法在实际操作中用一种构型的拆分剂均只能得到一种构型的光学纯异构体，而造成另一异构体的遗弃，即不能有效地利用原料，又给环境带来污染。

本公司掌握使用一种构型的拆分剂得到两种构型的光学纯2-四氢呋喃甲酸以及R－或S－2-四氢呋喃甲酸在碱性条件下进行消旋化的方法，其特征分别在于采用一种构型的酒石酸衍生物O、O’—二芳甲酰基酒石酸拆分2-四氢呋喃甲酸，能同时得到光学纯的一对对映体，即在拆分得到一种光学纯异构体后，母液中的另一异构体再与非手性胺成盐，可得到光学纯的另一种光学异构体。在碱性条件下对2-四氢呋喃甲酸的一种光学异构体进行消旋化，由此可以将另一种异构体的拆分收率提高到50％以上。综上所述，本公司所掌握的的四氢呋喃生产技术，具有显著优势。 5.3邻氯扁桃酸优势

目前，手性邻氯扁桃酸合成的方法主要有不对称合成法和光学异构体拆分法。不对称合成法是利用手性助剂或催化剂直接合成手性产物的一种方法，主要有：手性醇氰酶-化学法、腈水解酶法、不对称还原法、化学合成法等。Langen研究小组（Organic ProcessResearch and Development，2003，7，828-831）和Glieder研究小组（Angew. Chem. Int. Ed., 2003，42, 4815-4818）使用手性醇氰酶合成得到氯取代扁桃腈，再进一步水解获得手

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