软胶囊制备工艺-候工(4)

▲无手孔的一国产真空冷凝器

实际，目前以上描述的所谓现代式，还没有将其本原理功能发挥到周全，还有待于发现改进，尤其是以明胶与胶液的理化特性和我们所需要的胶液质量为中心，设备随产品和工艺需要走,来挖掘其潜力实在必要。 ▲下面是国外一彩弹制备的溶胶加色素的现场图片：

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四、关于网胶

对于软胶囊机溶胶的工艺*作，主要以目前主流设备工艺应用来叙述，具体以2型类软胶囊机的溶胶工艺*作为例。

MARK II和RJNJ 2型以及类似型号的软胶囊机制备软胶囊，包括150、172、180等系列，在制备产品的同时，必定产生大量的网胶，其量基本150型要达到每次胶液量的50~60%左右，172、180系列的确要少些，但不是简单地与一转的产品数目增加率而同比下降，但确实降低。

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▲网胶的产生

目前国际、国内均没有100%的回收自身利用又保证透明度等质量的工艺技术，上海东海及上海东联和上海中洋海洋等例外，技术是上海东海独创,他们由于属于一个单位系统，他们拥有此项技术。目前如果外企业有，是流失。据国际文献报道，国际上回收自身利用率最高为60%；据对国内软胶囊制备企业的调查显示，一般采用“硬回收”工艺，基本上回收自身利用率为20~60%，最高有70%的消息，但是一次性的，连续循环30%左右，三次后就发生胶丸浑浊透明度大打折扣，严重影响产品质量。

色素产品的网胶应该完全可以100%回收利用的，只是回收工艺各有千秋。 网胶的100%回收自身利用，是行之有效的企业经济之路。根据目前大略直观统计，一个月的制备（压丸）生产，产生的网胶非常多，价值可观，完全回收利用意味着只要平时一半的胶和甘油等，就可以完成此产量！可见网胶的100%回收提炼自身利用技术的重要性、迫切性、经济性和技术价值！ 五．溶胶具体工艺

本介绍的工艺技术是本人在一定的工艺技术基础上，针对大综情况和多年来诸多企业生产的实践证明行之有效的，在此奉献给大家，供一般溶胶*作工艺使用，也为简约叙述，以作参考。 具体，例：

溶胶工序工艺规程

本工艺介绍由有关定义、工艺流程、工艺*作规程等八个部分组成。 1.有关定义：

1)有关网胶回收等： 略。

2)网胶：系指在软胶囊制备过程中所产生的、表面带有一定量的液体石蜡油，或压丸过程中剔出的瘪废丸等。

3)工艺用水：系指符合标准的去离子水或纯水、蒸馏水等工艺用水。 4)加热形式：蒸汽加热，一般≤0.013MPa即可， 以便*作过程中及时有效地控制工艺温度。

5)检验与标准：工序质量以QA感官检验为主，QC检验结果跟紧,按企业有关标准、工艺规程、检验规程和标准执行。 2.工艺流程：

增塑剂 胶 水 防腐剂 溶剂

| | | | | 按配方称取 按配方称取 | |

双人复核 双人复核 |----------------------| | | | 水 清洁剂 |----投料 配液 | | | | |------------------| | 清洁消毒浓缩锅-----------溶胶浓缩-------------| | | | | 感官检测-------------| | 合格| 不合格

| 过滤 清洁剂 | | |

| 胶液保温---清洁消毒胶液保温桶-----水 | |

--回收处理------网胶废丸---压丸工序----废入脱模剂----回收处理 | |----------------------| 下工序

3．*作过程与工艺条件及技术安全、工艺卫生、劳动保护： 1）准备工作：略。 2）配比称料：

A．以一台机4转/分（软胶囊机车速）计，24小时连续恒定制丸，基本为400~450kg胶液，如果制备水平高，产品囊壳薄，则用胶少，否则就多，但是最多正常也在600kg胶液左右。故一班8小时生产，基本以150kg胶液为准。 B．明胶与甘油量之比一般为100：25~60（很硬~很软）计算称取胶和甘油。

C．防腐剂量按工艺标准计算称取。

D．出料时胶液粘度必须保证4.5~5.2°E，含水量为47～49%。 E．执行“双人复核制”。 F．及时记录。

G．如果网胶回收利用再投料，则需要特别工艺与注意。 3）网胶回收处理：略。 4）胶液制备：

A．算出应投入水量，再增加部份浓缩脱去水量，检查设备。 B．在水先预热。

C．准确称取防腐剂，溶解。注意投入时机，尤其是根据防腐剂理化特性！一股脑*作就不正确。

D．明胶粉投入，搅拌加热。注意真空*作的时机与作用！ E．蒸汽压力必须低于1.3kgf/cm2，保证使浓缩锅内胶液温度不超过70℃。实验证明72℃时或以上温度对明胶破坏很大，胶液质量呈直斜线下降势头。 F．真空脱泡等，保持温度一定时间。

G．不断观察胶液情况，以适当控制其水份含量。 H．出料温度掌握在60℃为宜。

I．出料前应次序关闭蒸汽、搅拌、真空等，打开必要的阀等，安全规范*

作，可以直接感官检验胶液是否已达到要求。

J．出料过滤。两人放胶与盛胶应密切配合，协调工作。

K．如空压出料，得压缩空气泵开启前检查贮气罐，积水必须放尽，其它不必要管路必须关闭，压力控制在0.4大气压内。

L．盛胶桶是有保温夹套，夹套内有保温水，定期换加，另其夹套内有电气装置，严禁水冲淋、溅。

M．盛胶桶在盛胶前应洁净卫生，关闭底出料考克去盛胶液。

N．移动盛胶桶应2人协同，调温正确，，一段时间内应回顾，以免故障而损坏胶并未能及时察觉。用前也应检查状态安全完好。电插座插入吻合，销头拧紧销牢，不得带电热插拔！

O．正确取样留样一小碗，待QC人员出正确检验数据。 P．所有设备器具用后应立即清理清洗。

Q．定期杀菌消毒，一般采用热消毒方法，但是注意呼吸器具状态，以防爆炸！

R．这一工序必须2小时内完成，否则胶水解而质量降低。

S．全过程及时、正确、完整、整洁、规范地做好生产原始记录。 T．检查电气、蒸汽、设备设施系统的安全。 U．结束。

4．技术经济的统计计算：略。 5．包装盛器、标志与贮存方法：

1）包装容器：即盛器。按GMP要求执行，一般胶液盛放的专用桶，其它均使用不锈钢桶、盆等。

2）标志：必须按GMP规范要求标志，标明待回收、经回收等。 3）贮存方法：生产即用，50~60摄氏度保温，定点定置。 6．主要劳动组织和岗位定员： 1）*作工：2人；

2）工艺技术员和质量员：1~2人； 3）其他：略。 7．质量标准：

1）原辅料：药用和食用各自对应使用。

A．明胶：一级和二级药用或食品级明胶粉（袋装），必须相应符合《中国药典》规定或GB食品级规定。

B．甘油：亦名丙三醇C3H8O3，必须符合《中国药典》规定。 C．XX防腐剂：必须符合《中国药典》规定或GB食品级规定。 D．XX溶剂：必须符合《中国药典》规定或GB食品级规定。

E．制胶工艺用水：去离子水，水质应相应符合企业质量标准规定。也可用纯水、蒸馏水，水质标准也必须符合《中国药典》规定。

F．其它，包括中间体检验等，见各自产品各自公司有关规章制度，略。 8．其它：

制订、修订、批准、执行等程序与内容：略。

值得注意的是,平模、无缝滴丸（还有机械和变频之分）与滚模式软胶囊制备用胶液，其工艺质量要求有区别，不能照搬照用，应区别标准要求和具体工艺路线参数等。

第三章 软胶囊制备内容物配制工序工艺和设备应用

软胶囊内容物的配制，往往是该产品开发的前沿。但对于非研发单位的生产制备型企业，有时也时常遇到此问题。一是改良提高或进一步应用好，也会遇到外加工等需要，还有就是新品开发项目等。但我人为配伍处方问题是科研部门的事，如何顺利成功软胶囊制备，却第一线的辅助配伍经验不能忽视。 下面是经常会遇到发生的一些问题： 1）装量差异过大；

2）均一性差，成品标示量差异异常； 3）料管爆管和泵体咬住；

4）成品一段日子储藏后就发生漏油；

5）胶囊时常都粘结好了，就很小的口漏油等等。

排除设备和*作原因的话，基本上都属于产品原始设计配伍时，就存在缺陷。 一．西药混悬型软胶囊内容物配置问题事例

下面是前几年一家公司新药开发后就发现一些生产困难的质量问题,主要是渗色、漏油和分层,有当时的也有一二个月后的,咨询答复供大家参考引用，因为该问题涉及了产品配伍、内容物配制、应用设备和暂时应对*作等，所以作一个引子来展开本章的内容。引用如下：

“小X：传真件收到，对于5点问题，答复如下：

1、公司XX药内容物(混悬液)容易分层，主要问题在于助悬剂的选型。目前使用的聚乙二醇400、XXX(XXX)和XXX作为溶解稀释剂与助悬剂，是典型的模式化软胶囊制备配伍，价格也高而不经济，效果因主药粉的化学、物理性质不同而差异很大，一概而论照搬沿用便是如此。不过，以此配伍，效果也不应如此之差。 我一般使用XX助悬剂，价格相对比较便宜；溶解稀释剂我一般使用精制植物油，二者总体价格比公司目前使用的大大的低，效果也好，适用性也广很多。 公司XX药内容物(混悬液)容易分层，另一个主要原因在于胶体磨实际性能没有达到技术要求，因为同样的配方，公司的第一、二批试验产品就是成功的，呈色几乎通透，看不见粉粒混悬，主要就是我选型的胶体磨是管出料可循环研磨的，性能参数也相差悬殊，实际使用性能绝对高于公司目前设备部门购置目前使用的1倍，就好比同样都是汽车，奔驰与夏利是两码事——虽然一看都是轿车。我建议：

(1)最好改配方。

(2)更新胶体磨，使用质量、品牌佳的，实际性能好，又是料斗液封上进料，下管出料可循环研磨的，效果必定大大改观或扭转。

(3)最好的软胶囊混悬型料液的混料、研磨微细及同样粘厚又流态好、不分层的设备是贝利机，速度快捷，干粉一分钟内一料解决，达到300目左右，又有冷却控温装置(0~-25℃)，保证各种怕高温物料质量。我在目前上海华海药业二期工程新厂就首选配置了两台。

(4)目前不改变以上，则只能将就，胶体磨反复人工*作十几次／一料，或购置一台球磨机(时间长效果好，批罐料量小)，我试验过，很不错但不提倡大生产使用。

2.关于胶囊囊皮有细小粉颗粒，原因有二：

(1)同以上第一点，是XX目前使用的胶体磨实际性能没有达到技术要求； (2)化胶投料前必须按料液处理的方法一样，将增塑剂XX与遮光剂XX以2：1比例混合配料，先胶体磨反复14次以上处理，达到100目筛完全可过，在化胶投料时使用，一般当天出料，12小时内使用，同时务必注意保证其在胶液中

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