胆汁酸的作用与分子调控机制

技术理论2015年第36卷第2期增刊胆汁酸的作用与分子调控机制（1.三河湘大骆驼饲料有限公司，河北三河101601；2.唐人神集团人力资源部，湖南株洲412000）■徐运杰1汪前红2摘要：很多研究表明，胆汁酸能够促进肠道中胆固醇、脂质和脂溶性维生素的吸收。除此之外，胆汁酸还是一个重要的信号调节分子，能够激活肝脏和胃肠道细胞中特异性核受体、G蛋白偶联受体以及细胞信号传导通路，从而改变与编码调控胆汁酸、葡萄糖、脂肪酸和脂蛋白的合成、代谢、运输以及能量代谢的相关酶（蛋白）的基因表达。文章详细论述了胆汁酸的作用以及胆汁酸作为信号分子的调控机制。关键词：胆汁酸；法尼酯X受体；成纤维细胞生长因子19；胰高血糖素样肽－1；G蛋白偶联膜受体doi：10.13302/j.cnki.fi.2015.Z2.005中图分类号：S816.7文献标识码：A文章编号：1001-991X（2015）Z2-0020-05EffectofbileacidanditsmolecularregulationmechanismXuYunjie,WangQianhongManystudieshaveshownthat,thebileacidcanpromotetheabsorptionofcholesterol,lipidandAbstract：fatsolublevitaminsintheintestine.Inaddition,bileacidisanimportantsignalingregulatorymolecule.Bileacidshavebeendiscoveredtoactivatespecificnuclearreceptors,Gproteincoupledreceptor,andcellsignalingpathwaysincellsintheliverandgastrointestinaltract,altertheexpressionofnumerousgenesencodingenzyme/proteinsinvolvedintheregulationofbileacid,glucose,fattyacid,lipoproteinsynthesis,metabolism,transport,andenergymetabolism.Theeffectofbileacidanditsmolecularregulationmecha?nismwerediscussedindetailinthispaper.bileacid;farnesoidXreceptor;fibroblastgrowthfactor19;glucagon-likepeptide-1;GproteinKeywords：coupledmembranereceptor胆汁酸是肝脏细胞内胆固醇的一种代谢产物，对脂质的代谢具有重要的作用。由于人们对养殖效益在饲养过程中添加促生长的抗生素、饲料中的追求，添加大量的脂肪、高密度集约化饲养、霉变原料（如玉米、DDGS等）的影响，动物肝脏负担过大，甚至引起肝脏疾病，如脂肪肝、肝硬化、肝中毒等疾病。这些疾病[21]

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（编辑：刘占，laramie_liu@139.com）

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2015年第36卷第2期增刊

1促进脂肪的消化吸收

胆汁酸通过如下三个方面提高了外源性脂肪的利用率，节约了能量原料：①乳化脂肪，扩大与脂肪酶的接触面积。胆汁酸是肝脏细胞分泌的一类弱酸有机物，是含有亲水（羟基和羧基）和亲油（烷基）基团的两性分子，具有表面活性功能，在十二指肠内乳化脂肪，促进脂质和脂溶性维生素的消化吸收。②调控胰脂肪酶和脂蛋白酯酶的活性，提高其对脂肪的水解代谢。胆汁酸在肠道内通过调节胰脂肪酶（LPS）和脂蛋白酯酶（LPL）两种酶的活性，来影响脂肪的代谢过程。另外，胆汁酸还通过调控激素敏感脂肪酶（HSL）的活性，减少了自体脂肪的分解代谢。③在肠道内转运脂肪，促进脂肪的吸收。胆汁酸作为胰脂肪酶的辅基，与辅脂酶一起改变胰脂肪酶的结构，暴露其催化基团，将对脂肪进行水解。肠腔中脂肪的分解产物，如脂肪酸、甘油一酯等与胆汁酸结合，形成水溶性复合物。因此，胆汁酸便成了不溶于水的脂肪水解产物到达肠黏膜表面所必需的运载工具。在胆汁酸的协助下，经肠上皮细胞吸收进入血液。胆汁酸可以被肠上皮细胞识别，从而使脂肪酸-胆汁酸复合物进入小肠绒毛膜内，促进脂肪的吸收。胆汁酸在将脂肪酸、甘油一酯转运到肠上皮细胞后重新回到肠腔，在回肠被重吸收进入肝脏，完

[1]

。成胆汁酸的肠肝循环（见图1）

2胆汁酸的生理

胆汁酸又称为C24类甾醇类，是在肝实质细胞中由胆固醇合成的两性分子，游离胆汁酸主要有鹅去氧胆酸（Chenodeoxycholicacid，CDCA）和胆酸。胆汁酸在肝实质细胞中合成后，分泌进入胆管。由于不能透过顶膜以及胆管上皮细胞和肠上皮细胞之间的细胞旁路连接，使得胆道中的结合胆汁酸含量较高。在消化过程中，胆汁酸分泌进入肠道，以酰胺键与牛磺酸和甘氨酸结合，形成完全离子化的带负电荷的极性分子－结合型胆汁酸（甘氨胆酸或牛磺胆酸），结合型胆汁酸是易溶于水的两性分子，在肠道pH环境下可溶性很高，具有强乳化剂功能，使肠腔内油脂乳化成微粒，以增加脂质与消化液中脂肪酶的接触面积，促进

致使肝脏分泌胆汁酸减少甚至不能分泌，继而引起脂肪代谢障碍，表现为脂肪性腹泻、消瘦、生长迟缓等，严重影响经济效益。胆汁酸或其类似物作为饲料中一种功能性添加剂，为养殖业解决了如上难题，已经为大多数从业者所认可。本文就胆汁酸的作用和生理代谢作一综述。

脂类和脂溶性维生素的消化吸收[2]。

注：FGF-15/19是成纤维细胞生长因子15/19；FGFR4是成纤维细胞生

长因子受体4；CYP7A1是一种胆固醇7α羟化酶；BA是胆汁酸；PL是磷脂；C是胆固醇；JNK是c-junN-末端激酶；BSEP是胆盐输出SHP是短异源二聚体伙伴；IBAT是肠胆汁酸转运蛋白；I-BABP肠胆汁酸结合蛋白；OSTα和OSTβ是有机溶质转运蛋白α和β；Conj-BA是结合型胆汁酸。

泵；NTCP是Na+/牛磺酸胆盐协同转运多肽；FXR是法尼酯X受体；

图1胆汁酸的肠肝循环

胆汁酸代谢的一个重要方面就是肠肝循环，是指胆汁酸分泌进入肠腔后，在小肠末端或回肠，通过门静脉血再回流进入肝脏（见图1）。对于成年人，胆汁酸池大约2g，每天通过肠肝循环12次，大约95%的胆汁酸再回流入肝脏，另外5%的胆汁酸主要以胆固醇的形式通过粪便排出。在肠道中，结合型胆汁酸在小肠末端肠道细菌的作用下，与牛磺酸和甘氨酸解离，形成次级胆酸。因此，回肠末端的胆汁酸以结合型胆酸和游离型胆酸的混合形式存在。结合型胆酸在小肠前端几乎不能被吸收，但在回肠中能够被顶端钠依赖型胆汁酸转运蛋白（Apicalsodium-dependentbileacidtransporter）有效的吸收。一旦被回肠上皮细胞吸收后，胆汁酸与回肠胆汁酸结合蛋白（IBAT）结合，在异源二聚体有机溶质转运蛋白α和β（Organicsolutetransporter，OSTα和OSTβ）的参与下，运送到基底膜，进入肝脏门脉循环，最后主要被Na+/牛磺酸胆盐协同转运多肽（NTCP）主动吸收，回流进入肝实质细胞[3]。

胆汁酸的受体和信号通路

[4]

Makishima等（1999）发现，胆汁酸不但能够促进脂质和脂溶性维生素的消化吸收，而且还是一个重要

21

3

技术理论2015年第36卷第2期增刊的信号分子。Parks等（1999）和Wang等（1999）报道，Klotho，这种辅助受体基因的组织特异性表达是

（FarnesoidXre?胆汁酸是核受体——法尼酯X受体FGF19反应的重要决定因素[10]。FGF19在人体胆汁代

ceptor，FXR））的自然配体。FXR是核受体超级家族谢中的作用，医药界已用消胆胺和FXR配体CDCA得的一员，主要表达在肝脏、肾脏、肠道和肾上腺中。胆以证明。病人服用消胆胺后，血清中7α-hydroxycho?汁酸如胆酸、脱氧胆酸和石胆酸能够激活FXR。早期lest-4-en-3-one（C4，一种表示CYP7A1激活的标记研究表明，FXR是主要的胆汁酸感受器，它涉及到胆物）增加，血浆中FGF19水平减少，然而，用CDCA处汁酸代谢的各个方面，包括胆汁酸的合成、转运、解毒理病人后，增加了血浆中的FGF19水平，降低了血清

（2012）用全肠外营养新生仔猪和胆汁酸在肠肝中的排泄。胆汁酸的合成是一个非中的C4[11]。Jain等

研究表明，TPN能够显著降低FGF19的循环浓常严格的调控过程，任何破坏都会导致肝和胆道的代（TPN）度，反之，十二指肠灌注CDCA能够显著诱导FGF19谢紊乱，如胆汁淤积和肝纤维化。因此，FXR的激活

的分泌。这表明，肝脏病理与TPN相关，CDCA灌注是胆汁酸合成调控的关键控制机制。FXR的激活能

能够改善肝脏功能。肠外营养相关的肝脏疾病如胆够有效的抑制胆固醇7α羟化酶的表达，胆固醇7α羟

汁淤积和脂肪变性，也许就是肠外营养导致FGF19分化酶是胆汁酸合成的限速酶，通过调控胆汁酸合成相

FGF19是一种反馈抑制胆汁泌减少的结果[12]。总之，关基因（如胆固醇7α羟化酶－CYP7A1）、吸收相关基

酸合成的重要的肠肝信号。因（如Na+/牛磺酸协同转运多肽和有机阴离子转运多

蛋白质[14]和脂质[10]肽2/8）和输出相关基因（胆盐输出泵和多药耐药相关此外，FGF19在调控葡萄糖[13]、

代谢方面也具有相当重要的作用。Kir等（2011）研究蛋白2）的表达来维持肝实质细胞中胆汁酸的动态平

表明，FGF19能够诱导肝糖元和蛋白质的合成，同时衡。此外，石胆酸能够激活核受体PregananeX受体

抑制糖异生作用[15]。关于FGF19对肝脏脂质代谢的（PXR）和维生素D受体（VDR），调控石胆酸的代谢和

影响机制还没有完全清楚，可能是通过增加脂肪酸的脱毒[5-6]。

FXR的另一个信号通路就是通过相关细胞因子氧化，抑制甘油三酯的合成，从而减少肝脂肪变性。如成纤维细胞生长因子（Fibroblastgrowthfactor，FGF）第二个重要的胆汁酸受体就是G蛋白偶联膜受的负反馈机制来抑制肝细胞中胆汁酸的合成。Kim体（GPCR）。TGR5也叫G蛋白偶联胆汁酸受体1（GP?

[7][8]和Potthoff等（2013）用鼠研究发现，FXR等（2007）BAR1）或GPR131[14]。TGR5受体是一种细胞表面胆

能够刺激鼠肠道中FGF15和人类同源基因FGF19的汁酸受体，是GPCR视紫红质样超级家族中的一员。转录。Kim等（2007）研究表明，无论是敲除肝脏中的脱氧胆酸、胆汁酸和CDCA的结合型或游离型都可以FXR（FxrL），还是敲除肠道中的FXR（FxrIE），都能增激活TGR5受体，而石胆酸是TGR5受体最有效的天加胆汁酸池的面积。然而，用FXR选择性拮抗剂－然拮抗剂。TGR5受体mRNA的转录表达在胆囊中最GW4064分别处理FxrL鼠和FxrIE鼠研究发现，丰富，在褐色脂肪、肝脏和肠道中较少。TGR5受体的GW4064能够显著抑制FxrL鼠体内胆汁酸合成相关激活，对于胆囊的收缩、填充、能量代谢和保肝利胆具

Parker等（2012）研究表明，胆基因CYP7A1的表达，但对FxrIE鼠没有影响。这表有重要的作用[16]。另外，

汁酸还能够刺激离体回肠胰高血糖素样肽－1（GLP-明，CYP7A1基因表达的抑制主要受肠道而不是肝脏

（2012）用鼠研究证食后1）的分泌[17]。GLP－1作为主要的肠降血糖素，中FXR激活的调控[7]。Modica等

实，选择性激活肠道FGF15能够保护肝脏而防止胆汁能够刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌和肝脏糖

肠道FGF19的分泌主要发生淤积[9]。通过FXR诱导，元的异生，降低胃排空速率和食欲，从而提高机体对

在回肠远端的肠上皮细胞区域，因为该区域的胆汁酸胰岛素的敏感性，提高血糖清除率。Thomas等转运载体表达最丰富[3]。关于肠上皮细胞中FXR-（2009）用TGR5基因破坏或超表达的鼠进一步研究表FGF19轴的组织特异性分布和分子调控机制，目前还明，胆汁酸能够缓解饲喂高脂肪日粮鼠的葡萄糖不耐

肠腔中胆汁酸还可诱导没有完全清楚，需要更进一步的研究。受和代谢功能障碍[18]。此外，

肠内分泌细胞分泌其它肠激素，如GLP－2和肽YY，FGF19的受体是FGF受体4（FGFR4），其在肝脏

（2013）用来调控肠道局部的生理代谢[12]。Ignacio等中表达很丰富。FGFR4缺乏的鼠与正常鼠相比，胆汁

胆汁酸对早期断奶仔猪研究表明，胆汁酸可以加强诱酸池更多。Potthoff等（2012）研究表明，通过FGFR4

导GLP-2的分泌，但对断奶后仔猪肠道的生长、形态激活细胞中的FGF19信号，还需要辅助受体β-22

2015年第36卷第2期增刊

注：StARD1是类固醇合成急性调节蛋白D1；27OH-C是27-羟基胆固醇；25OH-C是25-羟基胆固醇；SULT2B1b是羟基胆固醇磺基转

移酶2B1b；CYP7B1是一种氧化固醇7α羟化酶；CYP7A1是一种胆固醇7α羟化酶；BAL是胆汁酸辅酶A连接酶；BAT是胆汁酸辅酶A:氨基酸N-酰基转移酶；CYP27A1是一种线粒体固醇27羟化酶。

图2肝脏中胆汁酸合成途径（左边为主要途径，右边是替代途径）

和炎症并没有改善[19]。

胆汁酸能够激活原代肝Gupta等（2001）报道[20]，

细胞中与下调胆固醇7α羟化酶（CYP7A1）和胆汁酸合成相关的c-junN-末端激酶（JNK）1/2信号转导通路（c-junN-terminalkinase（JNK）1/2signalingpath?way）。脱氧胆酸可以激活肝实质细胞[21]和胃肠系统上皮细胞[22]中的表皮生长因子受体。

实际应用中，胆汁酸通过FXR和GPCR作为重要的信号分子，推动了药理学的发展。6－乙基鹅去氧胆酸（6α-ethylchenodeoxycholicacid，INT-747）临床上用来保护肝脏，防止肝胆汁淤积和纤维化[23]。另一个就是6α-ethyl-23（S）-methyl-cholicacid（INT-777），临床上用作诱导GPL-1的分泌，保护高脂肪日

半合成的INT－747粮导致的代谢功能障碍[24]。此外，

硫酸酯衍生物INT-767，能够防止鼠的慢性胆管疾病[25]。

主要途径和一条替代途径（见图2）。主要途径由位

于肝实质细胞滑面内质网上的CYP7A1和细胞色素P450启动。胆固醇的7α－羟化是胆汁酸生物合成主要途径的限速步骤。此途径中，胆汁酸和鹅去氧胆酸的比率，受甾醇12α－羟化酶（CYP8B1）的控制。参与胆汁酸生物合成的酶除了位于肝实质细胞的滑面内质网上外，还位于线粒体、过氧化物酶体和细胞质中[26]。

胆汁酸生物合成的替代途径由线粒体上的甾醇27-羟化酶（CYP27A1）启动，其限速步骤是胆固醇运输到线粒体膜内。除了胆汁酸的生物合成外，替代途径产生的27-羟基胆固醇和25-羟基胆固醇能够调节氧化型胆固醇，从而维持肝脏和其它组织中胆固醇和脂肪的动态平衡[27]。

4胆汁酸的生物合成途径

肝脏中有两条胆汁酸的生物合成途径，一条是

结语

综上所述，胆汁酸是胆汁的重要成分，在脂肪代谢中起着重要作用。胆汁酸主要存在于肠肝循环系

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