肿瘤免疫治疗

肿瘤免疫治疗是应用免疫学原理和方法，提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性，激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，并应用免疫细胞和效应分子输注宿主体内，协同机体免疫系统杀伤肿瘤、抑制肿瘤生长。肿瘤免疫治疗近来备受关注，是肿瘤治疗领域的焦点。在2013年被《科学》杂志评为年度最重要的科学突破。免疫治疗有望成为继手术，化疗，放疗，靶向治疗后肿瘤治疗领域的一场革新。

历史：细胞因子疗法，过继免疫疗法（如淋巴因子激活的杀伤细胞），近年来，肿瘤疫苗、CAR-T细胞疗法、抑制免疫检查点的单克隆抗体等相继问世。

肿瘤疫苗：是利用疫苗引发特异性抗肿瘤T细胞反应，从而消灭肿瘤的一种治疗性疫苗包括：肿瘤抗原肽段疫苗：人工合成肿瘤抗原肽段，单独或者与佐剂一起输注入患者体内，通过这些肿瘤抗原肽段来激发机体特异性抗肿瘤免疫反应；树突状细胞疫苗，将患者体内树突状细胞的前体细胞分离出来，在体外培养，并使之负载肿瘤抗原肽段，然后回输到患者体内，继而激发特异性抗肿瘤T细胞反应。2010年美国FDA批准的人类历史上第一支用于前列腺癌的治疗性肿瘤疫苗sipuleucel-T（商品名：PROVENGE）即为树突状细胞疫苗；溶瘤病毒疫苗，将基因工程改造的溶瘤病毒注射入肿瘤内，溶瘤病毒感染肿瘤细胞，病毒不断复制导致肿瘤细胞溶解，同时释放增强免疫反应的细胞因子，从而“一箭双雕”，杀伤肿瘤。

CAR-T细胞疗法：从患者血液收集T细胞，并对其进行基因工程处理，使其表面表达能够识别特异性肿瘤抗原的特殊受体，这种受体被称为嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor, CAR），同时在受体的胞内段加上引起T细胞活化的信号传递区域。表达CAR的T细胞体外扩增后回输到患者体内，通过识别并结合肿瘤细胞表面的特定抗原攻击肿瘤细胞。这种表达CAR的T细胞被称为CAR-T。目前这种疗法对已产生显著疗效，仍在尝试用于实体瘤。虽然这些初步结果令人鼓舞，但是CAR-T细胞疗法还有许多方面有待研究，如独特的副作用，细胞因子释放综合症等。

抑制免疫检查点的单克隆抗体：Anti-CTLA-4单抗：CTLA4(细胞毒性T淋巴细胞抗原4)表达与活化的CD4和CD8 T细胞。CTLA-4可与配体B7-2（CD86）和B7-1（CD80）结合。其中与B7结合后后产生抑制性信号，抑制T细胞激活，是使肿瘤细胞免受T细胞攻击的一个重要机制。因此阻断CTLA-4的免疫效应可刺激免疫细胞活化和增殖，从而诱导或增强抗肿瘤免疫反应。目前FDA已批准靶向CTLA-4的抗体Ipilimumab用于治疗晚期黑色素瘤，其在肾癌、前列腺癌、肺癌等的临床研究已广泛开展。另一种单抗Tremelimumab在NSCLC、恶性间皮瘤中也显示出出色疗效。Anti-PD-1/PD-L1单抗：PD-1(程序性死亡受体1)表达于活化的T细胞，B细胞及髓系细胞，其有两个配体，即程序性死亡配体-1（programmed death ligand 1, PD-L1）和PD-L2。PD-1与PD-L1的结合介导T细胞活化的共抑制信号，调节T细胞活化和增殖，起到类似于CTLA-4的负调节作用。因此，以PD-1/PD-L1为靶点的免疫调节对抗肿瘤有重要的意义。 目前anti-PD-1抗体Pembrolizumab和Nivolumab已被FDA批准用于晚期黑色素瘤，其中Nivolumab也已被美国FDA批准用于晚期肺鳞癌的治疗。此外，anti-PD-L1抗体，MPDL3280A 和Avelumab等也已进入多个晚期临床研究中，覆盖非小细胞癌，黑色素瘤，膀胱癌等多个瘤种。其他类型单抗：如增强T细胞第二信号从而促进肿瘤特异性T细胞活化和增值的单抗类，如肿瘤坏死因子TNF受体家族的OX40和4-1BB单抗也在研发中。

小分子抑制剂：IDO抑制剂：肿瘤微环境中有许多免疫抑制分子存在，通过调节这些抑制分子的功能进而改善肿瘤免疫微环境的免疫治疗策略也受到了重视。吲哚胺-(2,3)-双加氧酶（Indoleamine 2,3-dioxygenase, IDO）是由IDO1基因编码的酶类，是将必须氨基酸色氨酸降解为犬尿氨酸的限速酶，犬尿酸可直接抑制效应T细胞的功能，同时微环境中色氨酸耗竭也会抑制T细胞增殖，从而通过多途径发挥免疫抑制的作用。因此，IDO抑制剂能调节肿瘤微环境的色氨酸含量，避免肿瘤微环境中T细胞增殖受抑制，成为潜在的免疫治疗靶点。目前，已有IDO抑制剂（INCB024360）联合Pembrolizumab的Ⅰ/Ⅱ期临床研究在进行中，评估其在晚期非小细胞肺癌中的疗效和安全性。

分子标志物血检两大方向：CTC和cfDNA

循环肿瘤细胞（CTC，CirculatingTumorCell）是存在于外周血中的各类肿瘤细胞的统称，因自发或诊疗操作从实体肿瘤病灶（原发灶、转移灶）脱落，大部分CTC在进入外周血后发生凋亡或被吞噬，少数能够逃逸并锚着发展

1预后评估：恶性肿瘤患者治疗前后的CTC类型和数目的变化具成为转移灶，增加恶性肿瘤患者死亡风险。作用:○

2预后风险评估：监测CTC有重要的预后提示价值。大量实验证明CTC的出现与晚期癌症患者的预后密切相关。○

3疗效检测：可早于常规影像学检查手段预估肿瘤复发风险。○药物治疗后1-2周，CTC检测即可以观察循环细胞类4耐药性检测：持续跟踪CTC观察，在动态的观察过程中一旦发型和数量的改变预测治疗效果，调整治疗策略。○

5复发转移监测：CTC的增多很有可能是肿瘤复发的前兆或复发的过现CTC数目显著增加，及时调整治疗策略。○

6指导个体化治疗：程。○CTC是游离于患者血液中的肿瘤细胞，携带了肿瘤的全部基因，可以作为基因检测的样本，

指导个体化用药。

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