GMP实施指南生产和过程控制(2)

? 温度，压力，真空参数超出规定的限度 ? 未遵守操作规程正确操作 ? 工艺设备或公用设施故障 ? 设备未经校准或者校准过期

? 生产记录不完整，未记录一些关键参数，比如升温和降温过程中的转折点 ? 对规定的生产指导临时变更 ? 没有达到中控指标 ? 临时通知使用替代设备 ? 原料药和中间体受到外来污染 ? 其它非计划事件

G. 过程状态标识

对工艺中的设备，物料的正确标识，可以防止差错和混淆。确定设备的过程状态是为了 有助于操作人员和管理者能够正确地控制操作过程，并避免设备的错用。以下几点应该很好 地控制：

? 批号和进行中的操作状态

8. 生产和过程控制 原料药GMP 实施指南 180

? 设备的清洁状态

? 状态标识卡：设备维护中、超期或超出校准期限

对于需要返工或重新加工的物料可以使用相应的有颜色和编码的标签标识。质量部门应 该明确规定哪些物料可以重处理或重加工，并确保有对应的经批准的规程。

需要返工或重新加工的物料可以通过隔离、电脑控制、专门的标签、封存设备或其他适 当的手段控制。关于物料返工和重新加工物料的进一步讨论参见14 拒收和物料再利用。

【实例分析】 案例一

企业在批生产记录中存在的常见问题有如下几点：

? 批生产记录的特定步骤缺少操作人员的签名，操作时间以及第二人复核。 ? 批生产记录中在一些操作阶段缺少实际收率和理论收率。

? 主批生产记录没有被合适的部门批准，没有包含完整的生产和控制步骤。

? 批生产记录中没有包括操作指导，此外，生产记录是由生产部门签发的，签发前， 质量部门未检查其准确性和完整性。

以上几点是审计中常见缺陷项。应通过修订主空白记录，确保记录格式覆盖每步操作， 对于关键步骤，加入理论收率值和实际收率填写处，对于关键操作，需要设计第二人复核签 名栏，该空白应经QA 批准。空白批记录的发放应受控，由QA 或者QA 授权生产部门发放。 在实际操作过程中，及时记录每一步的操作，对于关键步骤，由第二人复核并签名。对于实 际收率，应同理论收率进行比较。如果超出理论收率范围，应作为偏差处理。

案例二

某产品最后一步纯化步骤中，结晶温度被定义为关键工艺参数，在某批次的生产中，结 晶温度偏离既定范围约半个小时，未进行记录和调查，跟生产人员讨论得到的答复是批生产 记录中没有地方可以记录这个偏差。

这是非常典型的生产偏差。生产人员要经过偏差处理程序的培训，任何偏差都需要记录 和调查。生产人员应在批生产记录中描述所发生的情况和或采取应急措施（经主管批准）， 批生产记录应设计有偏差记录页或者用于记录偏差的地方。生产人员应填写偏差报告表，主 管批准采取应急措施，查找影响结晶温度的根本原因，以及评估该温度超偏带来的影响（一 般通过历史性的数据和研发数据），采取纠正预防措施，比如人员培训，维修保温装置，对 结晶体进行额外的测试等。

【要点备忘】

? 投料的控制

? 关键称量，分装操作的控制以及第二人复核。 ? 生产偏差的处理。

? 理论收率和实际收率的比较。

原料药GMP 实施指南 8. 生产和过程控制 181

? 批记录的完整性。

? 物料平衡的检查，包括原料，包装材料，回收物料。

8.2 时限

附录2 原料药：

第三十一条 生产操作

6..应遵循工艺规程中有关时限控制的规定，以保证中间产品和原料药的质量。发生偏差时， 应作记录并进行评价。时限控制并不适用于加工至某一目标值（例如pH 调节、氢化、干燥 至预设标准）的情况，因为反应终点或加工步骤的完成是根据中间控制的取样和检验来确定 的。

7．需进一步加工的中间产品应在适宜的条件下存放，以确保其适用性。

【背景介绍】

时限一般包括两个方面：完成工艺步骤所需要的时间；物料在规定存放条件下的允许的

存放时间。这个时间应该在工艺规程中具体规定。对于新的工艺，如果缺少足够的历史数据 支持，可以建议一个暂时的物料存放时间，随着研究数据的增多，可以延长这个存放期。研 究所使用的方法应能够指示物料的降解或者潜在变化。

【技术要求】

只有当加工至某一目标值的时候，依赖中间控制的取样和检验来确认反应终点和加工步 骤是否完成的时候，时限控制才不使用，其他情况下，关于时限的偏离都作为偏差来处理。 中间体或者过程物料的暂存需要规定合适的存放条件和存放期。

【实施指导】

时限是反映产品质量的指标之一，关于时限的偏差需要评估。 可能存在于生产各步骤 中的时限的偏差如：

? 由于设备的缺陷导致蒸馏或干燥时间的延长并超过了规定时间。 ? 外部事件导致的正常生产的中断，比如停电停水。 ? 原料或中间体的使用超过了标明的存放时间。

应该指定适当的区域来存放用于下一步生产的中间体。存储区域应该能防止外部污染或 物料之间的交叉污染，以及防止高温和潮湿。

有效期，贮存期(Holding time)和复验期 定义存在差别。对于原料药和需要销售的中间

体，要求给予有效期，对于内部使用的中间体或者中间产品，使用贮存期的概念。Q7 指南 中对非无菌的原料药一般采用复验期的说法。 贮存期一般依据下列确定：

8. 生产和过程控制 原料药GMP 实施指南 182

? 文献

? 生产商提供的信息

? 根据公司在某一复检产品存储过一段时间后所取得的经验

? 在规定存放条件下放置的物料的分析检测结果(不需要满足ICH Q1A) 要特别注意湿品中间体的存放，要评估降解的可能性。

【实例分析】

未对中间体，中间溶液建立合适的储存条件和贮存期。

这个是企业常见的问题。一般来说，应在研发或者中试阶段建立中间体或者中间溶液的 储存期和储存条件。若缺少这些历史数据，则需要在商业批中，取出少量中间溶液或者中间 体样进行研究，存放一段时间后检测，观察有无质量变化。需要注意的是，如果研究表明中 间溶液或者中间体极易降解，则需要对以前生产的批次进行影响评估，会引入GMP 符合性 的风险。所以，为了避免这种情况，需要在早期就进行此类研究，防止实际生产中质量风险 以及GMP 符合性的风险。

【要点备忘】

? 中间体或者过程物料存放时间（贮存期）

? 反应超时的处理措施

8.3 工序取样和控制

附录2 原料药：

第三十二条 生产过程中的取样和控制

1．应综合考虑所生产原料药的特性、反应类型、该工艺步骤对产品质量影响的大小等因素 来确定控制标准、检验类型和范围。前期生产的中间控制可以较为宽泛，越接近最终工序（如 分离和纯化）中间控制可越严格。

2．中间控制可由有资质的生产部门人员进行，并可在质量管理部门事先批准的范围内对生 产过程进行必要的调整。

3．应制定操作规程，详细阐述中间产品和原料药的取样方法。应根据科学合理的取样操作 来制定取样计划和取样操作规程。

4．应按操作规程进行取样，防止所取的中间产品和原料药样品被污染。应制定操作规程保 证取样后样品密封完好。

5．中间控制的目的是为了监控和调整工艺，在调整过程中发生的中间控制检验结果超标通 常不需要进行调查。

GMP 2010 版 正文 第九章 生产管理 第三节 生产操作

第二百条 应进行中间控制和必要的环境监测，并予以记录。

原料药GMP 实施指南 8. 生产和过程控制 183

【背景介绍】

中间控制也称过程控制，指为了确保产品符合有关标准，生产中对工艺过程加以监控， 以便在必要时进行调节而做的各项检查。可将对环境或者设备控制视作中间控制的一部分。 对于生产过程控制中需要做的一些监测，许多企业认为没有最终放行检验重要，检测结 果不一定要非常准确，这种认识有悖于全面质量保证的理念。由于中间检验结果不准确或者 缺少中间监控造成最终产品不合格的例子比比皆是。及早的通过过程监控发现问题，解决问 题，可以节省资源，避免GMP 风险。

【技术要求】

GMP 要求随着工艺的进行逐渐增加，过程控制中的控制标准，检验项目和检验频率也 是如此，是基于实验室，中试和验证批的数据来制定，是基于风险的角度来建立。 中间控制过程中的取样应遵从原料和原料药的模式来进行。详细可参考7.3 章节 进厂 物料的取样和测试。

只有工艺调整过程中的中间控制检验结果超标不需要调查，如结果用于判定中间体是否 放行到下一步操作，应对不合格结果进行调查。

【实施指导】

A. 过程控制（中间控制）

为了尽快的得到检验结果，缩短生产等待的时间，许多企业设立隶属于生产部门的中间 体化验室，来进行中间体检验。中间体化验室（IPC）应实施同QC 实验室相同的GMP 规 范要求。

常见的中间过程控制情况如pH 控制，反应终点检查，中间体检验，结晶过程检查，还 有干燥过程检查。这些情况下，中控数据往往用来监控过程。控制项目除非与产品质量有直 接关系，才需要设定标准。

批准工艺规程时，应包括对关键中控的批准。所有的关键中控，如果偏离之前已设定标

准，应该由质量管理部调查并审核。

B. 中间体取样

过程样品的检验在某种意义上来讲，比成品检验更重要，因为该检测结果是用来确定下 一步如何处理正在加工的物料。样品的完整性预先决定了检测的完整性。所以，取样过程是 极为重要的一环。过程样品的取样应遵循与成品取样同样的规则。只不过有时候过程样品取 样的复杂程度和困难程度要高。取样需要遵循以下几个原则： ? 由经受取样操作培训的，有资质的人员来完成；

? 取样量要适当，比如指定的关键检测需要OOS 调查，那么样品至少足够用来完成 检验以及可能的调查。

? 取样方法要适当：应该能够证明所取样品在整批中具有代表性。

? 取样程序：应有充分的管理制度来保证取得真正具有代表性的样品。应包括对取样

8. 生产和过程控制 原料药GMP 实施指南 184

设备的要求以及清洁等细节，还应确保取样设备不会对物料带来污染。 关于取样的进一步细节，请参考第11.2 实验室控制下的取样章节。

当某批存在不均一的风险的时候，比如原料药用盘式干燥时，应该考虑使用混和步骤来 改善均一性。

需要考虑几种特殊情况下的取样：发酵液取样做无杂菌试验，应使用经验证的方法比如 火焰法，密闭方式取样，蒸汽吹扫法对取样口进行灭菌处理；回收溶剂的取样，应收集最有 代表性部位的样品。

常用的取样规则为SQR n+1，但并不是业内唯一可以使用的准则，其他一些方法也是合 适的，比如如用于质量检验的取样规程ISO 2859，就是一个可以替代的方法。 应有清洁规程来控制取样工具，在不使用的时候应该存放好以免受污染。

在生产过程中取样时应把外部污染的风险降至最低，比如在取最终的原料药时应考虑使 用在线的取样探头，或该区域如有敞口设备，应加盖保护。取样点附近应该被很好地维护， 保持无油漆碎屑、锈斑，灰尘或其他可能的污染源。

中控样品的取样容器应应保持清洁，如果需要，应有清晰标识标明产品名称或代码、日 期、时间、批号、步骤号，操作者姓名。

应明确需要进行OOS 调查的中控检测，这些检测应该是比较关键的，调查是为了发现 根本原因，避免再次发生。

【实例分析】

? 某原料药水分结果超标，调查结果找到直接生产偏差-干燥箱真空度有一段时间不 符合要求。

在这种情况下，应在偏差发现时就采取应急措施，比如通过延长干燥时间，增加中间控 制（比如水分测定）来防止最终的OOS 结果。而不是在偏差发现时不采取措施，等OOS 结 果确定后再进行返工，浪费大量的时间和资源花在OOS 调查上。而增加的中间控制产生的 结果仅用于调查目的。

? 某产品粗品总杂质达不到接受标准的要求，从粗品到成品只有一步纯化过程和干燥

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