细胞因子综述

骨性关节炎与三种细胞因子白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介

素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）

（综述）

省中医骨二区 刘岩 指导老师 严大波 万豫尧 刘军

骨性关节炎以中老年人膝关节多见，主要是关节软骨出现退变及伴随软内下骨骨质增生。目前，对软骨退变的原因仍然不清楚，虽然对OA关节软骨的退变的原因从不同的角度进行了大量的研究。比如，软骨下骨骨内高压，软骨酶降解学说，自由基学说，自身免疫反应学说等。而细胞因子学说是直到八十年代后期才有报道[1，2]，认为肿瘤坏死因子，白细胞介素6，白细胞介素1等细胞因子与软骨下骨及骨的分解代谢有密切关系，因此它们参与OA的发病过程不无可能。骨性关节炎以关节软骨的退变为主要病理特征，关节其它结构（如滑膜炎症）则参与其病变的进展。正常状态下，关节软骨基质的分解代谢与合成代谢维持着动态平衡，这一过程可受体内多种蛋白分子（如生长因子和细胞因子）的调控。由于IL-1、IL-6和TNF是重要的参与关节滑膜炎性病变及软骨基质降解的细胞因子，而备受关注。有人用酶联免疫法测定20例膝关节OA患者血清和关节液中肿瘤坏死因子（TNF-α）和白细胞介素6的含量，证明这两种细胞因子参与了OA的发病过程[3]。还有学者[4]探讨了骨性关节炎患者血清与滑膜中IL-1、IL-6和TNF-α水平变化及关节腔注射透明质酸钠对它的影响，结果表明治疗前滑膜中IL-1、IL-6和TNF-α水平均比血清中的水平高，说明关节滑膜血管渗出，A型滑膜细胞（ 主要为单核巨

1

噬细胞与T细胞）增值旺盛，产生的IL-1、IL-6和TNF-α既作用于局部，又释放入血。IL-1、IL-6和TNF-α均为炎性因子，不但促进单核巨噬细胞与粒细胞吞噬趋化，释放溶酶、氧自由基、组胺等，还能诱导T细胞和B细胞活化，加重免疫损害。 关节软骨的组成及代谢特点

关节软骨是一种无血管、神经及淋巴管分布的结缔组织。由软骨细胞和细胞外基质组成，软骨细胞约占软骨总容积的1％，参与基质的合成与分解。基质由蛋白多糖和胶原纤维及充填于其中的水组成，其中，胶原占50%，蛋白多糖占30%。软骨基质决定了软骨的特性。关节软骨获取营养首先由滑膜丛将营养物质分泌到清液中，再由清液透过基质到软骨细胞。因此，凡是影响滑膜及滑液的一切因素都可以影响关节软骨的营养供给。滑膜及滑液的生化成份的改变将导致软骨发生生化方面的改变，以到最后发生软骨的病理改变。同样，软骨病理及生化方面的改变会通过滑膜及滑液的病理及生化改变反映出来

[5]

。

细胞因子的概念及其生理病理作用

细胞因子主要是指活化的免疫细胞和某些基质细胞分泌的一种非特异调节免疫应答和介导炎症反应的小分子蛋白质,包括由淋巴细胞产生的淋巴因子,单核-巨噬细胞产生的单核因子及其他细胞因子,如趋化因子、粘附因子、生长因子等[6]。目前，人们广泛应用骨性关节炎的动物模型去获取发病机制。但是，在早期的大量研究中，人们却忽视了其致炎作用而仅将其列为第二因素，滑膜炎经常作为实验性

2

骨性关节炎的一个特征。而现在越来越多的研究工作将建立在生化信息上的致炎的细胞因子作为研究的中心，正是这些细胞因子促使软骨细胞从软骨上降解成蛋白酶。这样，蛋白酶抑制剂，细胞因子抑制剂，受体阻制抗体和生长/分化因子被认为是潜在的治疗因子及做为基因治疗的目标。尽管还存在一些分歧，IL-1逐渐被认为是骨性关节炎早期和晚期的关键致炎因子，TNF-α也被认为是关节炎早期的致病因素之一[7]。近年来研究发现[8]，局部细胞的自/旁分泌效应对前成骨细胞的增殖、分化及成骨细胞和破骨细胞的活动有直接或间接的生理病理调控作用，由于这些调控机制的障碍可影响骨代谢及再建过程，而使骨形成了骨吸偶联丧失平衡，导致骨量丢失。由白细胞产生的骨吸吸收刺激因子，如白介素IL及肿瘤坏死因子TNF，均属破骨细胞刺激因子。这些因子可由多种细胞产生，统称为细胞因子。研究表明，成骨细胞可以生物合成并分泌多种细胞因子，它们之间可协调作用增加骨吸收，尤其在松质骨内，因其局部因子释放增加，不仅增加破骨细胞及其活性，也增加与甲状旁腺激素（PHT）有关骨吸收的敏感性。通过对骨性关节炎动物模型及临床研究，进一步证实细胞因子的活性与软骨破坏及炎症反应的严重程度呈正相关。而且这些细胞因子的拮抗物能有效地促进被破坏软骨的修复，减缓炎症反应的过程及严重程度[9、10]。

骨性关节炎关节组织中细胞因子异常表达及生成

白细胞介素-1（IL-1）：70年代至80年代初，由白细胞产生的一些生物流行性物质被定性，其中对IL-1研究最为深入。Wood等到在

3

1983年首先报道了关节炎滑液中有IL-1存在，并随之发现类风湿性关节炎和骨性关节炎关节滑液中都可检测到高水平的IL-1。因此，IL-1的致病作用渐被重视[11、12]。IL-1有两种，分别称为IL-1ɑ和IL-1?，共同作用于同一个受体，发挥类似的生物活性，但其氨基酸序列仅1/4有同源性。IL-1在关节软骨的代谢中有多方面的作用[13]，一方面促进透明软骨型胶原的降解，一方面促进纤维软骨型胶原的增生，同时还抑制蛋白聚糖的合成，促进其分解，是介导软骨破坏最直接的细胞因子。IL-1与OA的关系最先由Herma和Sabiston发现[13]。他们从OA膝关节来源的滑膜中分离出一种软骨分解因子，后来证实为IL-1。OA滑膜免疫组化染色进一步证实OA滑膜中有显著数量的IL-1存在。而且OA滑膜的炎症变化可被IL-1很好地诱导出来，其特征为伴单核细胞浸润和纤维化增生的慢性滑膜炎。OA软骨组织中亦有大量IL-1分布。免疫组化显示，在正常人软骨细胞中，IL-1仅存在于上层软骨的个别细胞中，但是在OA软骨的上半部分细胞及细胞外基质均可见强阳性的IL-1ɑ和IL-1?。

OA软骨中IL-1介导金属蛋白酶组织抑制因子-1（tissue inhibitor of metalloproteinases-1,TIMP-1）与金属蛋白酶（matrix metalloproteinases,MMPs）之间失衡[13]，是其引起软骨分解的主要机制。体外实验证实，IL-1促MMPs合成，抑制TIMP-1产生，同时通过胞浆素原激活物（plasmomitogen activator,PA）的分泌，促进MMPs的活化，并抑制胞浆素原激活物抑制物（PAI-1）的合成[13-15]，导致OA中胞浆素和MMPs的激活，进一步加强对软骨破坏作用。另外，

4

IL-1还有强大的促炎症作用，主要是刺激滑膜细胞合成并释放前列腺素E2（PGE2）引起滑膜炎症和骨的吸收，而且形成的PGE2反过来以进一步加强IL-1对软骨的分解作用。同进，IL-1介导的MMPs的释放也与滑膜炎有关[13]。

分离、培养的正常滑膜组织、细胞，只产生微量的IL-1，一旦受到脂多糖（LPS）刺激，IL-1的分泌量则显著增加，而骨性关节炎滑膜细胞，在列丝裂原或其它因素刺激时，其上清液中始终可检测出较高水平的IL-1，基中以IL-1β为主。应用免疫组织化学技术显示，IL-1β主要分布于骨关节炎滑膜的衬里层细胞、软骨与血管翳交界处。血管周围淋巴样组织聚集处，几乎无IL-1β着色反应[11、12]，这与在类风关中IL-1β主要见于浸润的血管周围有所不同。提示类风关和骨性关节炎参与分泌IL-1的细胞，受到刺激后分泌IL-1的过程和机制存有差异[16]。这种异同性还体现在体外培养的骨关节炎滑膜细胞分泌IL-1的能力低于类风关滑膜细胞，但两者都可产生高水平的TNF-α，当单克隆抗体加入培养基时，类风关滑膜细胞产生IL-1的能力被降低，而骨性关节炎滑膜细胞产生IL-1的能力无变化。1995年Van lent研究表现IL-1峰值出现于关节炎早期而TNF峰值出现于晚期，这表明它们在关节炎不同时期所起的作用于不同[17]。

正常软骨细胞可见有IL-1mRNA的表达，体外培养的正常软骨细胞只产生少量的IL-1，LPS可刺激其分泌量。而免疫组织化学染色却发现，只有极少的正常软骨细胞呈现IL-1阳性反应，这些阳性细胞仅位于软骨表层。在骨性关节炎软骨组织中，中、上层细胞及基质皆

5

百度搜索“77cn”或“免费范文网”即可找到本站免费阅读全部范文。收藏本站方便下次阅读，免费范文网，提供经典小说综合文库细胞因子综述在线全文阅读。