灭菌制剂与无菌制剂(2)

(一) 注射剂的灭菌 对热不稳定的产品，在避菌条件较好的情况下生产的注射剂，一般1～5ml安瓿可用流通蒸气灭菌100℃30分钟，10～20ml安瓿使用100℃45分钟。灭菌时间还可根据情况延长或缩短。要求按灭菌效果F0值大于8进行验证。凡能耐热的产品，宜采用115℃30分钟灭菌。六、注射剂的质量检查

(一) 澄明度检查（可见异物）

(二) 热原检查 热原检查目前各国药典法定的方法仍为家兔法。选用家兔作试验动物，是因为家兔对热原的反应和人是相同的。

鲎试验法：鉴于家兔法费时较长，操作繁琐，近年来发展了体外热原试验法即鲎试验法，其原理是利用鲎(Limus polyphemus)的变形细胞溶解物(amebecyte lysate)与内毒素之间的凝集反应。 (三) 无菌检查 (四) 降压物质检查 （五）不溶性颗粒检查 八、注射剂的举例

(一) 盐酸普鲁卡因注射液(procaine hydrochloride injection)

处方 0.5% 2% ：盐酸普鲁卡因 5.0g 20.0g 氯化钠 8.0g 4.0g 0.1 mol/L盐酸 适量 适量 注射用水加到 1000ml 1000ml

制法 取注射用水约800ml，加入氯化钠，搅拌溶解，再加盐酸普鲁卡因使之溶解，加入0.1mol/L的盐酸溶液调节pH，再加水至足量，搅匀，过滤分装于中性玻璃容器中，用流通蒸气100℃30分钟灭菌，瓶装者可适当延长灭菌时间(100℃45分钟)。

作用与用途 本品为局部麻醉药，用于封闭疗法、浸润麻醉和传导麻醉。

注解 (1) 本品为酯类药物故易水解。影响本品稳定性的因素及解决办法参看第五章有关部分。保证本品稳定性的关键是调节pH，本品pH应控制在3.5～5.0。灭菌温度不宜过高，时间不宜过长。

(2) 氯化钠用于调节等渗，实验表明还有稳定本品的作用。未加氯化钠的处方，一个月分解1.23%，加0.85%氧化钠的仅分解0.4%。

(3) 极少数病人对本品有过敏反应，故用药前询问病人过敏史或做皮内试验(0.25% 普鲁卡因溶液 0.1ml)。 维生素C注射液(抗坏血酸)(Vitamin C injection 处方

维生素C 104g 依地酸二钠 0.05g 碳酸氢钠 49g 亚硫酸氢钠 2g 注射用水加到 1000ml

制法 在配制容器中，加配制量80%的注射用水，通二氧化碳饱和，加维生素C溶解后，分次缓缓加入碳酸氢钠，搅拌使完全溶解，加入预先配制好的依地酸二钠溶液和亚硫酸氢钠溶液，搅拌均匀，调节药液pH 6.0～6.2，添加二氧化碳饱和的注射用水至足量，用垂熔玻璃漏斗与膜滤器滤过，溶液中通二氧化碳，并在二氧化碳或氮气流下灌封，最后用100℃流通蒸气15分钟灭菌。

注释(1) 维生素C分子中有烯二醇式结构，故显强酸性。加入碳酸氢钠(或碳酸钠)，使维生素C部分地中和成钠盐，以避免疼痛。同时碳酸氢钠起调节pH的作用，以增强本品的稳定性。 (2) 维生素C的水溶液与空气接触，自动氧化成脱氢抗坏血酸。。 (3) 本品稳定性与温度有关。，故以100℃15分钟灭菌为好。但操作过程应尽量在避菌条件下进行，以防污染。

第四节 输 液

输液(infusion solution)是指由静脉滴注输入体内的大剂量注射液，它是注射剂一个分支。

(一) 输液的种类

1. 电解质输液 用以补充体内水份、电解质，纠正体内酸碱平衡等。如氯化钠注射液、复方氯化钠注射液、乳酸钠注射液等。

2. 营养输液 营养输液有糖类输液、氨基酸输液、脂肪乳剂输液等。 3. 胶体输液 胶体输液有多糖类、明胶类、高分子聚合物等，

(二) 输液的质量要求

输液的质量要求与注射剂基本上是一致的，但由于这类产品注射量较大，故对无菌、无热原及澄明度这三项，更应特别注意。渗透压可为等渗或偏高渗，不能引起血象的任何异常变化。此外输液要求不能有产生过敏反应的异性蛋白及降压物质。输液中不得添加任何抑菌剂，并在贮存过程中质量稳定。 二、输液的生产工艺

输液的配制 输液配制通常加入0.01%～0.5%的针用活性炭，具体用量，视品种而异，活性炭有吸附热原、杂质和色素的作用，并可作助滤剂。

(七) 输液的质量检查 1. 澄明度与微粒检查 2. 热原无菌检查 3. 酸碱度及含量测定 三、输液存在的问题及解决方法

(一)染菌 根本办法是尽量减少生产过程中的污染，同时还要严格灭菌，严密包装。

(二)热原反应 尽量使用全套或一次性的输液器，为避免热原污染创造有利条件。

(三)澄明度与微粒的问题 微粒产生的原因是多方面的。如工艺操作中的问题原辅料质量问题等。解决办法除了加强工艺过程管理，制订了输液用的原辅料质量标准。

五、营养输液 由于某种原因，患者一切所需营养完全由非胃肠途径输入体内，这种疗法称为胃肠外的全营养液(total parenteral nutrition)，这种营养方法一般是将营养输液通过静脉给药，所以又叫全静脉营养。

糖、脂肪、蛋白质是人的三大营养成份，而营养输液就是根据这种需要考虑的，主要有碳水化合物的输液、静脉注射脂肪乳剂、复方氨基酸输液。 (一)复方氨基酸注射液(输液) 1. 处方设计

必需氨基酸，这类氨基酸有异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、苏氨酸、色氨酸、蛋氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸。 2. 生产中的问题

复方氨基酸注射液的生产，主要存在二个问题，一是澄明度，影响澄明度的关键是原料纯度，一般均需反复精制。其次是稳定性，主要表现为含量下降色泽变深，其中以变色最为明显。

影响稳定性的因素有氧气、光、温度、金属离子、pH等，故输液要通氮气，调节pH，加入抗氧剂等措施，并避免金属离子混入，避光保存。

(二)静脉注射脂肪乳剂 静脉注射脂肪乳剂输液是以植物油脂为主要成份，加乳化剂与注射用水而制成的水包油型乳剂。

制备静脉注射脂肪乳剂的关键是选用高纯度原料、毒性低、乳化力强的乳化剂，

第五节 注射用无菌粉末

注射用无菌粉末简称粉针。凡是在水溶液中不稳定的药物，如青霉素G、先锋霉素类及一些医用酶制剂(胰蛋白酶、辅酶A)及血浆等生物制剂，均需制成注射用无菌粉末。

分类将冷冻干燥法制得的粉末，称为注射用冷冻干燥制品，而用其它方法如灭菌溶剂结晶法、喷雾干燥法制得的称为注射用无菌分装产品。 二、注射用冷冻干燥制品

冷冻干燥是将需要干燥的药物溶液预先冻结成固体，然后在低温低压条件下，从冻结状态不经过液态而直接升华除去水分的一种干燥方法。凡是对热敏感在水溶液中不稳定的药物，可采用此法制备。

冷冻干燥的优点是：①可避免药品因高热而分解变质，如产品中的蛋白质则不致变性；②所得产品质地疏松，加水后迅速溶解恢复药液原有的特性；③含水量低，一般在1～3%范围内，同时干燥在真空中进行，故不易氧化，有利于产品长期贮存；④产品中的微粒物质比用其它方法生产者少，因为污染机会相对减少；⑤产品剂量准确，外观优良。

(二)冷冻干燥制品的工艺

冷冻干燥工艺过程 (1) 预冻（2）减压 (3)升华干燥 (4)再干燥 升华干燥法有两种，一种是一次升华法，另一种是反复预冻升华法。 (三) 冷冻干燥过程中常出现的异常现象及处理方法

1.含水量偏高

原因：装入容器液层过厚，超过10 ～15mm ； 干燥过程中热量供给不足，使蒸发量减少；真空度不够，冷凝器温度偏高等，均可造成含水量偏高。 方法： 可采用旋转冷冻机及其它相应的办法解决。 2. 喷瓶

原因： 主要预冻温度过高，产品冻结不实； 升华时供热过快，局部过热，部分制品熔化为液体，在高真空条件下，少量液体从已干燥的固体界面下喷出而形成喷瓶。 方法： 为了防止喷瓶，必须控制预冻温度在低共熔点以下10 ～20℃ ，同时加热升华，温度不要超过共熔点。 3. 产品外形不饱满或萎缩成团粒

原因，可能是冻干时，开始形成的已干外壳结构致密，升华的水蒸气穿过阻力很大，水蒸汽在已干层停滞时间较长，使部分药品逐渐潮解，以致体积收缩，外形不饱满或成团粒。粘度较大的样品更易出现这类现象。解决办法主要从配制处方和冻干工艺两方面考虑，可以加入适量甘露醇、氯化钠等填充剂，或采用反复预冷升华法，改善结晶状态和制品的通气性，使水蒸气顺利逸出，产品外观就可得到改善。 三、注射用无菌分装产品

(一) 注射用无菌粉末物理化学性质的测定 为了制订合理的生产工艺，首先对药物的物理化学性质进行研究，主要测定物料的热稳定性，临界相对湿度、粉末的晶形和粉末松密度( 比容) 。

第七节 眼用制剂

滴眼剂(英: Eye-drop)：

眼用液体药剂按用法可分为滴眼剂及洗眼剂。工业生产只有滴眼剂。

滴眼剂的质量要求1. pH值2. 渗透压3. 无菌4. 澄明度5. 粘度6. 稳定性 （一）吸收途径： 主要经过角膜和结膜两条途径吸收

(二) 影响吸收的因素：1. 药物从眼睑缝隙的损失 2. 药物外周血管消除 3. pH与pKa 4. 刺激性 5. 表面张力 6. 粘度

三、滴眼剂的生产工艺

滴眼剂的处方设计与附加剂选用 (一) pH值的调整 (二) 渗透压的调整 (三) 无菌度的保持 (四) 粘度的调整

(五) 稳定剂、增溶剂、助溶剂等的添加

第七节 其他灭菌与无菌制剂

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