细胞信号转导与疾病等

受体的抗体通过阻断运动终板上n- Ach受体与Ach的结合，导致重症肌无力。

2.自身免疫性甲状腺病病

促甲状腺素（TSH）是腺垂体合成和释放的糖蛋白激素，它与甲状腺细胞膜上的TSH受体相结合，经Gs激活AC，增加cAMP生成；亦可经Gq介导的PLC增加DG和IP3生成，其生物学效应是调节甲状腺细胞生长和甲状腺细胞分泌。 TSH受体抗体分为

（1）刺激性抗体： 与受体结合后，模拟TSH的作用，称为Graves病。 （2）阻断性抗体：其与受体的结合减少TSH与受体结合，造成甲状腺功能下降，称为桥本病。

（三）继发性受体病

已知许多因素可以调节受体的含量和结合力，包括配体的含量、pH、磷酯膜环境及细胞合成与分解蛋白质的能力等。在病理情况下，通过这些因素的变化可以继发地引起受体数目及结合活性的改变。例如心衰与震颤麻痹（巴金森氏病）。

1.心衰

心肌上存在着受体α1 、 α2 、β1 、β 2 ，当各种原因引起心功能不全时，由于交感神经活动代偿性加强，血浆去甲肾上腺素浓度增加，可使心肌细胞上的β1受体减少，可降至50％以下，β 2受体数量变化不大，但对配体的敏感性下降，抑制心肌受缩力，在心功能不全早期可减轻心肌损伤，但也是促进心衰发展的因素。

2.巴金森病

多巴胺是一种神经递质，在黑质纹状体中含量甚高。当黑质致密部的多巴胺（DA）神经元变性达80％时，可出现震颤麻痹。此时，纹状体DA含量减少。作为反向调节，可使突触后膜D2 受体（DA受体的亚型）密度的明显增高。可比正常人高50％－100％。受体密度增加，使突触后膜对DA的敏感性增加，病人出现运动不能、肌肉僵硬及震颤麻痹等症状，可能与这种类似于去神经的超敏现象有关。

二、G蛋白异常与疾病(一)霍乱： 霍乱弧菌产生分泌的外毒素（霍乱毒素），有选择性的催化Gsα亚基上的精氨酸201核糖化，使GPT酶活性丧失，不能将GTP水解成GDP，从而使Gsα处于不可逆激活状态,不断刺激AC生成cAMP,胞浆中的cAMP含量可增加至正常的100倍以上，导致小肠上皮细胞膜蛋白构型改变，大量氯离子和水分子持续转运入肠腔 ，引起严重腹泻和脱水。

（二）肢端肥大症和巨人症生长激素（GH）的分泌受下丘脑GH释放激素和生长抑素的调节，GH释放激素经激活Gsα，使cAMP增高，促进分泌GH的细胞增殖和分泌。

垂体腺瘤的病人，由于编码Gsα的基因突变，其特征是Gsα的精氨酸201被半胱氨酸或组氨酸取代;或谷氨酰胺227被精氨酸或亮氨酸取代，这些突变抑制了GTP酶活性，使Gsα处于持续激活状态，cAMP含量增多，垂体细胞生长和分泌功能活跃。 GH的过度分泌，可刺激骨骼过度生长，在成人引起肢端肥大症，在儿童引起巨人症。

三. 胞内信号转导分子、转录因子异常与疾病（－）NO与缺血再灌注损伤 心肌缺血时NO合酶活性增加， NO进行性升高。实验表明大鼠心脏缺血30min， NO含量可达正常的10倍， NO刺激第二信使cGMP生成，进而激活PKG，使血管舒张。应用NO合酶抑制剂可明显减轻缺血期NO和cGMP增加。

（二）核因子－ΚB与炎症核因子－ΚB（nuclear factor-kappa B, NF- ΚB ）最先是从B淋巴细胞中发现的一种能与免疫球蛋白Κ轻链基因的ΚB序列特异性结合的核蛋白因子，现已知ΚB序列存在于多种基因的启动子和增强子中， NF- ΚB 通过调控其基因转录，在机体免疫应答、炎症反应及细胞生长等方面发挥重要作用。NF- ΚB与抑制蛋白单体IΚB结合，以无活性的形式存在与胞浆中。

TNFα、IL-1、病毒、氧化剂、佛波酯、细菌毒素等激活胞浆中的蛋白激酶 IΚB磷酸化并与NF- ΚB 解离 NF- ΚB入核与特定基因DNA ΚB 序列结合 基因转录 细胞因子、炎性介质合成释放增加

在许多炎症中，均可见NF- ΚB 激活。 NF- ΚB 的激活是炎症反应的关键环节，早期应用抑制NF- ΚB 活化的药物，对控制一些全身炎症反应过程中炎症介质的失控性释放，改善病情和预后可能是有益的。

四.多个环节细胞信号转的障碍与疾病（一）非胰岛素依赖型糖尿病（Ⅱ型糖尿病）胰岛素能促进葡萄糖进入组织细胞,特别是肌肉和脂肪细胞,促进糖原、脂肪和蛋白质合成，并促进细胞增殖的作用，这些作用均通过胰岛素受体（IR）介导。

IR广泛存在于组织细胞膜上，为受体酪氨酸蛋白激酶型。胰岛素受体分子也可以看作是由两个αβ亚基组成的二聚体，肽链间由二硫键相连接，它的两条α链（富含Cys是识别和结合胰岛素部位）位于细胞外部分，而两条β链各跨膜一次（具有PTK活性）。胰岛素受体前、受体和受体后异常是造成细胞对胰岛素反应性降低的主要原因。患者除血糖升高外，血中胰岛素含量可增高、正常或降低，80％患者伴有肥胖。其中与信号转导障碍有关的是：

1.胰岛素受体异常根据胰岛素受体异常的原因可分为：（1）遗传性胰岛素受体异常，包括受体合成减少、受体与配体的亲和力降低，如受体精氨酸735突变为丝氨酸；受体TPK活性降低，如甘氨酸1008 突变为缬氨酸，胞内区TPK结构异常。

（2）自身免疫性胰岛素受体异常 血液中存在抗胰岛素受体的抗体。

（3）继发性胰岛素受体异常

任何原因引起的高胰岛素血症均可使胰岛素受体继发性下调。2.受体后信号转导异常目前认为磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）作为一个转递受体TPK活性到调节丝／苏氨酸蛋白激酶的级联反应的分子开关，在胰岛素上游信号转导中具有重要作用。

Ⅱ型糖尿病患者的肌肉和脂肪组织中可见胰岛素对PI3K的激活作用减弱。PI3K基因突变可产生胰岛素抵抗，目前已发现在p85基因有突变，但尚未发现p110的改变。此外还有胰岛素受体底物（IRS-1）和IRS-2的下调使胰岛素引起的经PI3K介导的信号转导过程受阻。目前认为磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）作为一个转递受体TPK活性到调节丝／苏氨酸蛋白激酶的级联反应的分子开关，在胰岛素上游信号转导中具有重要作用。Ⅱ型糖尿病患者的肌肉和脂肪组织中可见胰岛素对PI3K的激活作用减弱。

PI3K基因突变可产生胰岛素抵抗，目前已发现在p85基因有突变，但尚未发现p110的改变。（二）细胞信号转导障碍与肿瘤细胞癌变最基本的特征是生长失控及分化异常。近年来人们认识到绝大多数的癌基因表达产物都是细胞信号转导系统的组成成分，它们可以从多个环节干扰细胞信号转导过程，导致肿瘤细胞增殖与分化异常。

1.表达生长因子样物质

某些癌基因如sis癌基因的表达产物与PDGFβ高度同源，int-2基因的表达产物与成纤维细胞生长因子结构相似。这些生长因子样物质以自分泌或旁分泌方式刺激细胞增殖。2.表达生长因子受体蛋白erb-B癌基因编码的变异型EGF受体，缺乏与配体结合的膜外区，但在没有EGF存在的条件下，就可持续激活下游增殖信号。在人乳腺癌、肺癌、胰腺癌和卵巢肿瘤中已发现EGF受体的过度表达；在卵巢肿瘤亦可见PDGF受体高表达，且这些受体的表达与预后呈正相关。3.表达蛋白激酶类

某些癌基因可通过编码非受体TPK或丝／苏氨酸激酶类影响细胞信号转导过程。例如src癌基因产物具有较高的TPK活性，可催化下游信号转导分子的酪氨酸磷酸化，促进细胞异常增殖。此外，还使糖酵解酶磷酸化，糖酵解酶活性增加，糖酵解增强是肿瘤细胞的代谢特点之一。mos、raf癌基因编码丝／苏氨酸蛋白激酶类产物，其可促进核内癌基因表达。4.表达信号转导分子类

ras癌基因编码的21000小分子G蛋白Ras，可在Sos催化下通过与GTP结合而激活下游信号转导分子。在30％的人肿瘤组织已发现有不同性质的ras基因突变，其中突变率较高的是甘氨酸12、甘氨酸13或谷氨酰胺为其它氨基酸残基所取代。变异的Ras与GDP解离速率增加或GTP酶活性降低，均可导致Ras持

续活化，促增殖信号增强而发生肿瘤。例如，人膀胱癌细胞ras基因编码序列第35位核苷酸由正常鸟嘌呤核苷（G）变为胞嘧啶核苷（C），相应的Ras蛋白甘氨酸突变为缬氨酸，使其处于持续激活状态。

5.表达核内蛋白类

某些癌基因如myc 、 fos 、 jun的表达产物位于核内，能与DNA结合，具有直接调节转录活性的转录因子样的作 用。如高表达的jun蛋白与fos蛋白与DNA上的AP-1位点结合，激活基因转录，促进肿瘤发生。

此外，一些抑癌基因的产物也是细胞信号转导系统组成成分，正常情况下可以自分泌或旁分泌发出抑制细胞生长的信号，使细胞停留在G1期或使细胞按即定程序分化、衰老或死亡。抑癌基因突变也可导致细胞生长失控。

病理生理学教案

教学内容：细胞凋亡与疾病 授课教师：贾玉杰

病理生理学教案

教学内容：细胞信号转导与疾病 授课教师：贾玉杰

大连医科大学病理生理教研室

第十一章 细胞信号转导与疾病

一、目的要求

1、掌握细胞信号转导、跨膜信号转导、受体病、激素抵抗综合征的概念。 2、了解G蛋白介导的细胞信号转导途径、酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径、鸟氨酸环化酶信号转导途径、核受体及其信号转导途径。

3、熟悉细胞信号转导障碍与疾病的关系：如受体异常与疾病；G蛋白异常与疾病；胞内信号转导分子、转录因子异常与疾病；多个环节细胞信号转导障碍与疾病。在上述的每个发病环节中，要求能举出2－3个具体疾病的病名。 4、了解细胞信号转导调控与疾病的防治。

二、教学用具

病理生理学多媒体课件 病理生理学挂图

三、教学时间分配

总共四学时，其中：

1、细胞信号转导和跨膜信号转导定义10分钟。 2、G蛋白介导的细胞信号转导途径30分钟。 3、酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径30分钟。 5、鸟氨酸环化酶信号转导途径15分钟。 6、核受体及其信号转导途径15分钟。 7、受体异常与疾病30分钟 8、G蛋白异常与疾病20分钟

9、胞内信号转导分子、转录因子异常与疾病20分钟 10、多个环节细胞信号转导障碍与疾病25分钟 11、细胞信号转导调控与疾病防治15分钟

四、重点难点

G蛋白介导的细胞信号转导途径、酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径、鸟氨酸环化酶信号转导途径、核受体及其信号转导途径是本章的难点，细胞信号转导障碍与疾病的关系是本章的重点。

五、板书设计

1、什么是细胞信号转导和跨膜信号转导 2、G蛋白介导的细胞信号转导途径 3、酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径 4、鸟苷酸环化酶信号转导途径 5、核受体及其信号转导途径 6、G蛋白异常与疾病

8、胞内信号转导分子、转录因子异常与疾病 9、多个环节细胞信号转导障碍与疾病 10、细胞信号转导调控与疾病防治

六、教学内容

概念

?细胞信号转导（cellular signal transduction）

细胞通过位于胞膜或胞内的受体感受胞外信息分子的刺激，经复杂的细胞内信号转导系统的转换来影响细胞的生物学功能，这一过程称为细胞信号转导。

?跨膜信号转导（transmenbrane signal transduction）

不能穿过细胞膜的信息分子必须与膜受体结合才能进一步激活细胞内的信息分子，经过信号转导的级联反应将细胞外的信息传递至胞浆或核内，进而调节靶细胞的功能，这一过程称为跨膜信号转导。

第一节 细胞信号转导的主要途径

一、G蛋白介导的细胞信号转导途径 (一) 腺苷酸环化酶途径

(二) IP3、Ca 2+-钙调蛋白激酶途径 (三) DG-蛋白激酶C途径

二、酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径

(一)受体酪氨酸蛋白激酶途径(receptor tyrosine kinases passway)(二)非受体酪氨酸蛋白激酶信号转导途径(non-receptor tyrosine kinases passway) 三、鸟苷酸环化酶信号转导途径 四、核受体及其信号转导途径

类固醇激素受体家族甲状腺素受体家族受体病亦称受体异常症 是由于受体数量、结构或调节异常，导致受体功能异常，使之不能正常介导配体在靶细胞中应有的效应所致的疾病。 受体异常可表现为：

受体下调（受体数目减少）或减敏（对配体刺激的反应性减弱或消失）。 受体上调（受体数目增加）或增敏（对配体刺激的反应过度）。 受体病按病因可分为：

（一）遗传性受体病 由于编码受体的基因突变使受体缺失、减少或结构异常而引起的疾病。

1.家族性高胆固醇血症 家族性高胆固醇血症是由于基因突变引起的LDL受体异常症，为常染色体显性遗传。 按受体突变的类型及分子机制可分为： （1）受体合成障碍 最常见，约占50％

（2）受体转运障碍 在内质网合成的受体前体不能正常转运至高尔基体 （3）受体与配体结合障碍 受体的配体结合区缺乏或变异 （4）受体内吞障碍 与LDL结合后不能内吞入细胞 主要临床表现:

因LDL受体数量减少或功能异常，对血浆LDL的清除能力降低，患者出生后血浆LDL含量高于正常，发生动脉硬化的危险也明显升高。若纯合子FH编码LDL受体的等位基因均有缺陷，发病率约为1／100万，LDL受体严重不足，血中LDL可高达正常人的6倍，儿童期即可出现冠状动脉硬化，过早死亡（20岁前）。 若杂合子基因突变，发病率约为1／500万，患者LDL受体为正常人的一半，血中LDL可高达正常人的2－3倍，多于40－50岁发生冠心病。2.家族性肾性尿崩症 是由于遗传性ADH受体异常，使肾小管对ADH反应性降低，引起的尿崩症。

ADHV2 受体位于远端肾小管或集合管上皮细胞膜上，当ADH与受体结合

时激活Gs，使AC活性增高，从而进一步激活PKA，使微丝微管磷酸化，促进位于胞浆内的水通道蛋白插入集合管上皮细胞管腔侧膜导致管腔内水进入细胞，肾小管腔内的尿液浓缩按逆流倍增机制，尿量减少。

编码人ADH受体的基因位于X染色体长臂q27-28区段，编码由371个氨基酸残基组成的G蛋白偶联受体，为X隐性遗传，多在1岁以内发病，男性显示症状，具有口渴、多饮、多尿等特征，但血中ADH水平在正常水平以上，女性携带者一般无症状 3.甲状腺素抵抗综合征

因靶细胞对激素反应性降低或丧失而引起的一系列病理变化称为激素抵抗综合征（hormone resistance syndrome),临床表现以相应激素作用减弱为特征，但血中该激素水平升高。

人类有α和β两型甲状腺素受体，分别独立基因编码。目前已发现编码β型受体的基因突变使外周组织对甲状腺素抵抗。患者的临床表现取决于突变受体的数量，可从轻微的甲状腺素不足到严重的甲状腺功能减退，甚至影响生长发育，血中T3和T4水平升高 （二）自身免疫性受体病

定义：因体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病。抗受体的抗体有两类： 阻断型：它与受体结合后，可干扰受体与配体的结合，从而阻断受体的效应，导致靶细胞功能下降。

刺激型：它与受体结合后，可模拟配体的作用，使靶细胞功能亢进。

1.重症肌无力

是一种神经肌肉间传递功能障碍的自身免疫病，主要特征为受累横纹肌稍行活动后即迅速疲乏无力，经休息后肌力有程度不同的恢复。轻者仅累及眼肌，重者可波及全身肌肉，甚至因呼吸肌受累而危及生命。

正常情况下，神经冲动抵达运动神经末梢时，释放Ach, Ach与骨骼肌的运动终板膜表面的烟碱型乙酰胆碱（n- Ach ）受体结合，使受体构型改变，离子通道开放，Na+ 内流形成动作电位，肌纤维收缩。

在患者的胸腺上皮细胞及淋巴细胞内含有一种与n- Ach受体结构相似的物质，可能作为自身抗原而引起胸腺产生抗n- Ach受体的抗体，体内抗N型Ach

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第十二章 细胞凋亡与疾病

一、目的要求

1、掌握细胞凋亡、凋亡蛋白酶、核酸内切酶的概念。

2、熟悉细胞凋亡的四个基本过程：凋亡信号转导、凋亡基因激活、细胞凋亡的执行及凋亡细胞的清除。

3、熟悉凋亡时细胞的主要变化，包括：DNA的片断化、内源性核酸内切酶激活及其作用、凋亡蛋白酶的激活及其作用。

4、熟悉细胞凋亡的调控：细胞凋亡相关因素、细胞凋亡信号转导的特点、凋亡相关基因及其作用。 5、了解细胞凋亡的发生机制。

6、掌握细胞凋亡与常见疾病的关系，即能举出2－3个与细胞凋亡不足、细胞凋亡过度及细胞凋亡不足与细胞凋亡过度并存的具体疾病。 7、了解细胞凋亡在疾病防治中的意义。

二、教学用具

病理生理学多媒体课件 病理生理学挂图

三、教学时间分配

总共二学时，其中： 1、细胞凋亡的定义5分钟

2、细胞凋亡的四个基本过程15分钟 3、凋亡时细胞的主要变化15分钟 4、细胞凋亡的调控10分钟 5、细胞凋亡的发生机制25分钟。 6、细胞凋亡与常见疾病30分钟

四、重点难点

细胞凋亡与常见疾病的关系是本章的重点，细胞凋亡的调控和细胞凋亡的发生机制是本章的难点。

五、板书设计

1、什么是细胞凋亡 2、细胞凋亡过程 3、凋亡是细胞的主要变化 4、细胞凋亡的调控 5、细胞凋亡的发生机制 6、细胞凋亡与常见疾病

六、教学内容

第一节 概述

一、细胞凋亡的概念

细胞凋亡（apoptosis）是在体内外因素诱导下，由基因严格调控而发生的一种生理性细胞自杀过程，又称程序性细胞死亡（programmd cell death．PCD）。

表5-1细胞调亡与坏死的比较

坏死 调亡

1．性质 病理性，非特异性 生理性或病理性，特异性 2．诱导因素 强烈刺激，随机发生 较弱刺激，非随机发生 3．生化特点 被动过程，无新蛋白合成，不耗能 主动过程，有新蛋白会成，耗能 4．细胞数量 成群细胞死亡 单个细胞丢失 5．细胞形状 破裂成碎片 形成凋亡小体

6．形态变化 细胞结构全面溶解、破坏、细胞肿胀 胞膜及细胞器相对完整，细胞皱缩，核固

缩

7．染色质 稀疏、分散、呈絮状 致密、固缩、边集或中集 8．DNA电泳 DNA随机降解，电泳呈弥漫条带 DNA片段化( 80-200bp)，电泳呈梯

状条带

9．炎症反应 溶酶体破裂，局部炎症反应 溶酶体相对完整，局部无炎症反应 10．基因调控 无 有 11．自吞噬 无 常见 12．潜伏期 无 数小时

第二节 细胞凋亡过程与调控

一、细胞凋亡过程

细胞凋亡的过程大致可分为(参见图1)：⑴凋亡信号转导：凋亡诱导因素作用于细胞后，细胞通过复杂信号转导途径将信号传入胞内，由细胞决定生存或死亡。⑵凋亡基因激活：死亡信号激活凋亡基因。（3）细胞凋亡的执行：决定死亡的细胞将按预定程序启动凋亡，激活凋亡所需的各种酶类及降解相关物质，形成凋亡小体。⑶凋亡细胞的清除：凋亡的细胞被邻近的细胞所吞噬并在吞噬细胞内降解。

上述全过程需时约数分钟至数小时不等。从凋亡信号转导到凋亡执行的各个阶段都有负调控因子存在，以形成完整的反馈环路，使凋亡过程受到精微严密的调控。

凋亡诱导因 素 cAMP 2+ Ca 神经酰胺 受体 二酰基甘油DG 三磷酸肌醇IP3 N—脂酰基鞘氨醇 死亡信号 凋亡 相关 基因 激活 DNase激活 (核酸内切酶) Caspases激活 (凋亡蛋白酶)等 巨噬 细胞 吞噬 分解 凋亡 细胞 图5－1细胞凋亡的过程

二、凋亡是细胞的主要变化 （－）细胞凋亡的形态学变化 1、细胞膜的变化：

①微绒毛、细胞突起和细胞表面皱褶消失。

②胞膜迅速发生空泡化（blebbing），内质网不断扩张并与胞膜融合，形成膜表面的芽状突起，称为出芽（ buding）。

③新的生物大分子磷脂酰丝氨酸被表达于胞膜外（externalize

phosphatidylserine），有利于吞噬细胞的识别与吞噬。 2、细胞质的变化

①胞质浓缩：由于胞质脱水，细胞质明显浓缩，导致细胞皱缩，致密，是细胞凋亡形态学变化的一大特征。

②细胞器：细胞内线粒体变大，嵴增多，表现为线粒体增殖，然后增殖线粒体发生空泡化。凋亡细胞内的内质网腔扩大。增殖的内质网在凋亡细胞形成自噬体过程中提供包裹膜。其他多数细胞器完整存在，变得致密。 3、细胞核的变化

凋亡细胞最主要的变化是核内染色质浓缩，形成染色质块，并聚集在核膜的边缘，呈新月形、马蹄形或舟状分布，称为染色质边聚（margination）；或聚集在核中央，称为染色质中聚。随着染色质进一步聚集，核纤维层的断裂消失，核膜在核膜孔处断裂，两断端向内包裹将聚集的染色质块分割，形成若干个核碎片（核残块）。 4、细胞外形的变化

①细胞皱缩，外形不规则:发生凋亡的细胞，其表面的微绒毛、细胞连接等减少甚至完全消失，并逐步脱离与周围细胞的接触。细胞体积逐渐缩小，出现固缩（condensation）。细胞开始呈圆形，以后细胞表面起泡，变成不规则状。

②细胞凋亡小体形成：胞膜皱缩内陷，分割包裹胞质，内含DNA物质及细胞器，形成泡状小体称为凋亡小体（apoptosis body），这是凋亡细胞特征性的形态学改变。凋亡小体呈圆形或椭圆形，小体内的成份主要是胞质、细胞器和核碎片。有些凋亡小体完全由固缩核染色质组成，也有的仅含胞质成分。 5、吞噬

凋亡小体形成后迅即被邻近细胞(巨噬细胞、内皮细胞、上皮细胞、肿瘤细胞)吞噬、消化。整个凋亡过程没有细胞内容物的外漏，因而不伴有局部的炎症反应，也无纤维化现象。 （二）细胞凋亡的生化改变

细胞凋亡过程中可出现各种生化改变。

1、 DNA的片段化：凋亡细胞双链DNA发生两种类型的断裂：①首先是形成高分子量的DNA片段，50kb和/或300kb，可能由染色质中的DNA环断裂形成。②最后，DNA双链的断裂发生在核小体连接部，形成180-200bp或其整倍数的片段，在琼脂糖凝胶电泳中呈“梯”状（ladder pattern）条带，这是判断凋亡发生的客观指标之一。

2、内源性核酸内切酶：细胞凋亡过程中执行染色质DNA切割任务的是内源

性核酸内切酶，有Ca2+／Mg非依赖性核酸内切酶和Ca2+／Mg依赖性核酸内切酶。后者以无活性的形式存在于细胞核内，其激活需Ca2+／Mg2+等二价金属离子的存在。DNA的切割还需要DNA碎片因子（DNA fragmentation factor,DFF）/凋亡蛋白酶激活的DNA酶（caspase-activated DNase,CAD）的激活，DFF激活后再去激活核酸内切酶，从而导致DNA的降解。

3、凋亡蛋白酶（caspases）：凋亡蛋白酶（caspase是cysteine－containing asparte-specific protease的缩写）有两个特征：①都是半胱氨酸的蛋白酶；②作用部位都在天冬氨酸残基后的位点。至今已发现14种caspase，依据结构和功能的不同可分为3组。具有large-prodomain的Caspase-2,-8,-9,-10是细胞凋亡的起始Caspase；具有small-prodomain的Caspase-3,-6,-7则主要与细胞凋亡的最终执行有关，是效应Caspase；另一组由Caspase-1,-4,-5,-14组成，与细胞凋亡关系不是很密切，主要与炎症信号的产生和免疫调节有关。已确定的caspases作用底物有60多个，主要有：①DNA酶抑制物：它的降解导致DNA酶的激活，从而使DNA被切割。②核纤层蛋白：被capases分解后导致核裂解。③细胞骨架蛋白：caspases水解细胞的蛋白质结构，导致细胞解体，形成凋亡小体。④其它capases：在凋亡级联反应（cascade）中水解其它capases。如：caspase-9可使caspase-3酶原水解形成具有分解蛋白质活性的caspase-3。⑤灭活细胞凋亡的抑制物（如 Bcl-2）。总之，capases在细胞凋亡的启动和完成中起重要作用，是细胞凋亡的执行者，决定了细胞凋亡的形态改变和生物化学改变。

4、粒体生化改变：在细胞凋亡期间尽管线粒体超微结构基本正常，但其功能已发生显著改变。细胞凋亡使线粒体内膜的跨膜电位降低、线粒体呼吸链受损、ATP生成减少、细胞活性氧（reactive oxygen species,ROS）产生增多、线粒体通透性转换孔（permeability transition pore，PTP）开放和线粒体膜通透性增高，导致线粒体内的细胞色素c（cytochrome c，Cyto-c）、凋亡诱导因子（apoptosis inducing factor,AIF）、凋亡蛋白酶激活因子(apoptotic protease activating factor， Apaf)等凋亡启动因子释放入胞浆，对凋亡的发展起重要作用。

5、胞浆Ca2+升高，pH降低：Ca2+可作为第二信使、激活酶或核转录因子而参与细胞凋亡过程。钙稳态失衡也参与了多种凋亡相关疾病的发生，如神经退行性疾病。胞浆pH降低增强了一些酸性蛋白，如转谷氨酰胺酶、酸性鞘磷脂酶等在细胞凋亡中的作用。

三、细胞凋亡的调控

（一）细胞凋亡相关因素

细胞凋亡是一个非常复杂的生理过程，机体内、外多种因素可影响细胞凋亡的发生，并明显受到分子遗传学因素的影响，其具体的分子机制尚不完全清楚。细胞凋亡相关因素分诱导性因素和抑制性因素两大类。 1、诱导性因素

细胞凋亡是一个程序化的过程，这个程序虽已预设于活细胞之中，正常情况下它并不“随意”启动，只有当细胞受到来自细胞内外的凋亡诱导因素作用的时候，它才会启动，使细胞走向死亡，因此凋亡诱导因素是凋亡程序的启动者。在少数情况下细胞凋亡可自发产生，但多数是在诱导因素的作用下发生，常见诱导因素有：

（1）激素和生长因子失衡：生理水平的激素和生长因子是细胞正常生长不可缺的因素，一旦缺乏，细胞会发生凋亡；相反，某些激素或生长因子过多也可导致细胞凋亡，例如：强烈应激引起的淋巴细胞数量减少，主要由于大量糖皮质激素分泌，诱导淋巴细胞凋亡所致。

（2）理化因素：射线、高温、强酸、强碱、乙醇、抗癌药物等，均可导致细胞凋亡。例如：电离辐射可产生大量氧自由基，使细胞处于氧化应激状态，DNA受损，引起细胞凋亡。

（3）免疫性因素：免疫细胞在生长、分化及执行防御、自稳、监视功能中，其免疫分子参与了免疫细胞或靶细胞的调亡过程。例如：细胞毒T淋巴细胞（CTL）可分泌颗粒酶（granzyme），引起靶细胞发生凋亡。

4、微生物学因素：细菌、病毒等致病微生物及其毒素可诱导细胞凋亡。例如：HIV感染时，可致大量CD4淋巴细胞凋亡。

（5）其它：如缺血与缺氧，神经递质（如谷氨酸、多巴胺），失去基质附着等因素都可引起细胞凋亡。在肿瘤治疗中，单克隆抗体、反义寡核苷酸、转化及转染等运用均可诱导肿瘤细胞凋亡。 2、抑制性因素

（1）一些细胞因子（IL－2，神经生长因子等）具有抑制凋亡的作用，当其从细胞培养基中去除后，依赖它们的细胞会发生调亡；反之，在培养体系中加入所需要的细胞因子后，由于促进了细胞内存活基因的表达，细胞凋亡受到抑制。 （2）某些激素（ACTH、睾丸酮、雌激素等）对于防止靶细胞调亡，维持其正常存活是必需的。例如：当腺垂体被摘除或功能低下时，肾上腺皮质细胞失去ACTH刺激，可发生细胞凋亡，引起肾上腺皮质萎缩。此时，只要给予生理维持量的ACTH即可抑制肾上腺皮质细胞的凋亡，防止肾上腺皮质的萎缩。睾丸酮对

前列腺细胞，雌激素对子宫平滑肌细胞都有类似的作用。

此外，某些二价金属阳离子如：Zn2+，药物如：苯巴比妥，病毒如：EB病毒，牛瘟病毒CrmA等，及中性氨基酸也具有抑制细胞凋亡的作用。

（二）细胞凋亡的信号转导 （三）凋亡相关基因

细胞的生存和死亡是对立统一的两个方面。在进化过程中控制细胞生死的程序已经以基因的形式存储于细胞中，当细胞受到凋亡诱导因素的作用后，经有关信号转导系统的传递而激活凋亡基因，细胞即按死亡程序自动走向死亡。在细胞中同样也存在着抑制凋亡的基因，对促进凋亡的基因起对抗作用。正常情况下这两类基因处于协调的对立统一状态，以确保细胞生死有序。目前，细胞凋亡相关基因多达数十种，根据功能的不同可将其分为三类：抑制凋亡基因，例如：EIB、IAP、Bcl-2，其中对Bcl-2的研究最为详细而系统。促进凋亡基因，例如：Fas、Bax、ICE、p53等。双向调控基因，例如：c-myc、Bcl-x。

1．Bcl-2家族 Bcl-2家族由抑制凋亡基因bcl-2、bcl-XL、bcl-w、mcl-l等，及促进凋亡基因bax、bcl-Xs、bim、mtd、bid、bad等组成。bcl-2是第一个被确认有抑制凋亡作用的基因。人的Bcl-2蛋白是由229个氨基酸组成膜蛋白，主要分布在线粒体膜、内质网膜、核膜等处。广泛存在于造血细胞、上皮细胞、淋巴细胞、神经细胞及多种癌细胞。Bcl-2的高表达能阻抑多种凋亡诱导因素（如：射线、化学药物等）所引发的细胞凋亡。

Bcl-2抗凋亡机制与线粒体功能有关。Bcl-2的其中一个功能为形成离子通道，它的高表达维持了线粒体内钙稳态，阻止了线粒体膜电位的下降和线粒体膜通透性转换孔的开放，抑制线粒体释放促凋亡的蛋白质，如：细胞色素C，凋亡诱导因子（AIF），从而防止细胞凋亡。此外，Bcl-2能结合Apaf-1和caspase 9，并维持其非活化状态，阻止了caspase级联反应，防止细胞凋亡。

Bax首先因与Bcl-2形成异源二聚体而被发现。Bax具有孔形成能力，并能诱导细胞色素C的释放，激活caspase-9，启动凋亡级联反应。Bcl-2能抑制Bax诱导细胞色素C的释放的作用，从而阻止细胞凋亡。现在普遍认为，Bcl-2家族中抑制凋亡因子与促进凋亡因子的比例决定细胞的命运。

2. Fas Fas是肿瘤坏死因子受体（TNFR）和神经生长因子（NGF）受体家族的细胞表面分子，Fas配体（Fas ligand,FasL）是TNF家族的细胞表面分子。FasL与其受体Fas结合导致携带Fas的细胞凋亡。天然表达或转染表达的Fas基因，对细胞凋亡有促进作用。Fas抗体能诱导细胞发生调亡。在免疫系统中，Fas和FasL参与免疫反应的下调及T细胞的细胞毒作用。Fas和FasL可因基因

突变而丧失功能，从而导致淋巴增殖性疾病发生以及自身免疫加剧。

3．p53基因 野生型p53(wtp53)基因编码的p53蛋白对细胞凋亡有促进作用。突变型p53(mtp53)基因编码的p53蛋白对细胞凋亡有抑制作用。人类肿瘤一半以上具有p53基因突变和缺失。野生型p53蛋白是一种DNA结合蛋白，具有转录激活作用。Bax基因首先被发现可由p53诱导，其它被p53诱导参与细胞凋亡的基因有：fas、DR5(Killer/Death Receptor 5)、PAG608(p53-activated gene 608)、p21、mdm2等。p53蛋白的N端也可不通过转录激活作用直接参与肿瘤的生长抑制。此外还发现，Apaf-1和caspase 9都参与了p53诱导的凋亡。总之，p53在不同的细胞中诱导凋亡的机制可以不同，但p53依赖的细胞凋亡最终可能都是通过导致细胞色素c释放，caspases的激活而完成。

4．c-myc基因 原癌基因c-myc家族被认为与人类多种恶性疾病的发生有关。c-myc蛋白作为重要的转录调节因子，既可激活介导细胞增殖的基因，也可激活介导细胞凋亡的基因，具有双向调节作用。决定细胞增殖或凋亡，取决于细胞接受何种信号以及细胞所处的生长环境。例如：在c-myc基因表达后，如果没有足够的生长因子持续作用，细胞就发生凋亡；反之，细胞就处于增殖状态。

5．IAP家族 IAP家族是同时具有BIR（baculoviral IAP repeat）结构域和抑制细胞凋亡的一组蛋白。很多真核细胞中均发现有IAP家族成员。如线虫的CelAp1、CelAp2；酵母的SpIAP、ScIAP、BIR1；哺乳动物的XIAP、c-IAP1、c-IAP2、NAIP、BRUCE和Sruvivin等。IAP家族蛋白的BIR结构域是其抑制细胞凋亡的结构基础，只要具有BIR结构域，IAP家族蛋白就具有抑制细胞凋亡的作用。在人类已确认有6种IAP相关蛋白，分别为NAIP、c-IAP1/hIAP-2、c-IAP2/hIAP-1、XIAP/hICP、Survivin和BRUCE。以上蛋白的过表达，都可以不同程度地抑制多种因素如TNFR、Fas受体介导的、柔红霉素诱导的以及去除生长因子后引起的细胞凋亡。在酵母和哺乳动物细胞中，IAP家族蛋白能通过抑制caspases的活性，抑制细胞凋亡。6种IAP在人体内的不同组织中分布不同。XIAP分布较广，除外周血的白细胞以外，成人或胚胎的其他组织中均有表达；c-IAP1、c-IAP2在肾、小肠、肝、肺和神经系统表达较高；NAIP在成人肝、胎盘中有所表达，脑中亦有微量表达；Survivin在正常细胞中，除了在分裂的细胞之外，它在

成熟的终末分化组织中 基本无表达，而在胚胎 发育过程中和人的大部 分肿瘤组织中表达，很

DNA损伤Caspas-e8,10FasLFas/CD95存活因子，生长因子，细胞因子ASK1PKCMKK7p53Erkt/2P13Kp90RSKBadAKTER StressNIKCa/CalpinJNKBax可能是一个新的肿瘤标 记。

6．其他基因 jun、 fos、myb、asy、Rb等 基因都与细胞凋亡有关。 细胞凋亡是一个重要的 生物学过程，对多细胞 生物的完整性，体内平 衡以及肿瘤的发生均有 重要的生物学意义。许

多的基因相互协调，共 同参与了细胞凋亡精细

调控(参见图5-3)。 图5-3 细胞凋亡相关基因及调控

第三节 细胞凋亡的发生机制

一、氧化损伤在细胞凋亡中的作用

1、氧自由基引起的DNA损伤可激活P53基因。

2、氧自由基引起的DNA损伤可活化聚ADP核糖转移酶，引起DNA快速消耗，引发细胞凋亡。

3、自由基攻击细胞膜上的不饱和脂肪酸，引起脂质过氧化。 4、氧化应激可激活Ca＋2/Mg＋2依赖的核酸内切酶。

5、氧化应激使膜破坏，Ca＋2内流增多、线粒体损伤，从而诱导凋亡。 二、钙稳态失衡在细胞凋亡中的作用

胞内钙离子浓度升高与细胞凋亡密切相关。如糖皮质激素诱发的未成熟胸腺细胞的凋亡与钙离子的内流有关。钙离子进入细胞后引起的细胞凋亡可能与以下几个方面有关：①激活钙依赖性内源性核酸酶，使DNA降解；②激活谷氨酰胺转移酶（transglutaminase），使胞奖蛋白质交联，形成凋亡小体；③激活钙-钙调素依赖的磷酸脂酶（Ca2+-calmodulin dependent phosphatase），参与细胞凋亡时的磷酸化过程；④激活钙依赖性中性蛋白水解酶（calpain），使细胞骨架破坏，细胞皱缩；⑤可直接作用于核内转录因子如fos、jun、nur77等；⑥激活一些钙离子敏感的蛋白激酶，如降解核基质蛋白所需的酶。

三、线粒体损伤在细胞凋亡中的作用

一些凋亡刺激因素如射线、化疗药物等，经过一些目前尚未充分了解的途径，促使线粒体释放凋亡启动因子，包括细胞色素C、凋亡诱导因子（AIF）、HtrA2和Smac/Diablo入胞浆。细胞色素c在dATP存在的情况下，结

合凋亡蛋白酶激活因子1（Apaf-1），使Apaf-1暴露其上的CARD基序（motif），从而可以结合caspase-9，并使其激活。caspase-9一旦激活，则启动凋亡级联反应。AIF通过促进线粒体释放细胞色素c而增强凋亡信号；此外，AIF还可快速激活核酸内切酶，并增强caspase-3的水解活性。一些凋亡负调节因子，如FLIPs和IAPs则可抑制凋亡信号的转导。Smac/Diablo 和HtrA2可能与阻断IAPs的作用有关。

第四节 细胞凋亡与疾病

细胞凋亡调控异常可导致多种疾病的发生。大多数细胞凋亡疾病的发病机理，表现为一种类型的细胞过多死亡或一种类型细胞很少死亡，从而将细胞凋亡异常疾病划分为两大类：①细胞凋亡不足，如肿瘤、自身免疫疾病和病毒感染等。②细胞凋亡过度，如心肌缺血与缺血-再灌注损伤、神经元退行性疾病、移植排斥等。凋亡失调已成为当今威胁人类健康的许多重大疾病的发病机制之一。通过对细胞凋亡和人类疾病关系的研究，将有助于人类重大疾病的治疗和预防。 一、细胞凋亡不足

细胞凋亡不足为特征的疾病包括肿瘤、自身免疫疾病和某些病毒感染疾病等。细胞凋亡不足,导致细胞群体的稳态被破坏，病变细胞异常增多或病变组织体积增大，器官功能异常。

1．肿瘤 目前认为细胞增殖和分化异常是肿瘤发病的一个途径，凋亡受抑、细胞死亡不足是肿瘤发病的另一途径。许多人类恶性肿瘤细胞对生理刺激做出凋亡的能力显著下降。多种肿瘤组织（如：前列腺癌、结肠癌等）中Bc1-2基因的表达显著高于周围正常组织，提示这些肿瘤与细胞凋亡减弱有关。大约60%的肿瘤中有p53的突变。p53基因是目前最受关注的抑癌基因，当p53基因突变或缺失时，细胞凋亡减弱，机体肿瘤的发生率明显增加。如，非小细胞肺癌p53基因突变率为50％以上，小细胞肺癌甚至高达80％。以前人们认为化疗的抗肿瘤机理是通过不可逆转的代谢紊乱而杀死细胞，现在看来大多数化学治疗剂引起的细胞死亡机理是通过诱导细胞凋亡而实现。凋亡也可能是放疗诱导肿瘤死亡的机制。因此，细胞凋亡在机体与肿瘤细胞的对抗中，具有十分重要的生物学意义。一方面，机体利用细胞凋亡机制，主动出击、围剿清除肿瘤细胞，实现机体的抗

肿瘤作用；另一方面，肿瘤细胞利用细胞凋亡机制，清除衰老细胞或正常细胞，维持肿瘤细胞高速增长。肿瘤的形成、恶化或消退是二者相互制约、相互对抗的结果。

2．自身免疫病 自身免疫病最主要的特征是自身抗原受到自身抗体或致敏T淋巴细胞的攻击，造成器官组织损伤。正常情况下，免疫系统在发育过程中已将针对自身抗原的免疫细胞有效清除，其主要方式就是细胞调亡。胸腺通过正向选择（Positive selectic）将具有与非已抗原-MHC抗原结合的TCR的单阳性细胞选择性保留和存活下来，并进入外周T细胞库。这样可以确保正向选择的T细胞不会针对自身抗原而仅针对非已抗原产生免疫反应。胸腺通过负向选择（negative selection）将具有与自身抗原-MHC抗原有高度亲和力的TCR的双阳性细胞选择性去除。即在自身抗原与胸腺上皮细胞膜的MHC分子共同作用下，通过细胞凋亡而被清除。如果胸腺功能异常，负选择机制失调，那些针对自身抗原的T细胞就可存活，并得到不应有的增殖，进而攻击自身组织，产生自身免疫病。如多发性硬化症、胰岛素依赖型糖尿病、慢性甲状腺炎等。在淋巴细胞中调节细胞凋亡的一个重要细胞表面受体为Fas。 病毒感染或抗原刺激能诱导T淋巴细胞产生Fas配体（FasL）。FasL与靶细胞表达的Fas结合能引起靶细胞的凋亡。60%的系统性红斑狼疮（SLE）病人外周血中存在可溶性Fas，它能竞争性地抑制Fas和FasL的相互作用，结果减少了Fas介导的凋亡而加速了自身免疫细胞的增生。B淋巴细胞中，Bcl-2过量表达的转基因小鼠亦出现相似的SLE症状。Bcl-2过量表达也与自身免疫性糖尿病有关。

因此，从细胞凋亡角度看，自身免疫病的发病是由于细胞凋亡不足，未能有效清除自身免疫性T细胞所致。迄今为止，糖皮质激素仍是治疗自身免疫性疾病的有效药物之一，其主要机制就是诱导那些异常存活的自身免疫性T细胞凋亡。

3．病毒感染 病毒感染与细胞凋亡之间关系密切，表现在病毒基因及其表达产物对细胞凋亡具有显著的调节作用。病毒感染，通过其特定基因组的表达，抑制或促进细胞凋亡，与病毒形成长期潜伏感染、肿瘤病毒致正常细胞的恶性转化、调节免疫功能、自身免疫疾病的发病等有着极为密切的关系。病毒的靶目标是宿主活细胞，它需要利用宿主细胞的物质和能量系统来复制自己，完成自身的生活周期。病毒的侵入对细胞造成的损害，以及复制需要而表达的病毒蛋白，都会激发宿主细胞的凋亡机制。这对周围未感染细胞和机体是一种保护，但对病毒的大量复制则是不利的。经过选择和进化的病毒具有抑制细胞凋亡的能力，它或者激活宿主细胞的抗凋亡基因的表达，或者表达自身抗凋亡基因以阻止细胞凋亡，完成病毒的复制和生活周期。如猿猴病毒40(SV40)的T抗原和人乳头瘤病

毒（HPV）的E6蛋白是通过灭活p53而抑制细胞凋亡。 二、细胞调亡过度

1．心血管疾病 细胞凋亡现象伴随于心血管细胞增殖、分化、发育和成熟过程，内皮细胞、平滑肌细胞和心肌细胞普遍存在凋亡现象。心血管细胞凋亡影响因子很多，可分为①物理性：机械力、射线、容量负荷等；②化学性：缺血缺氧、胆固醇、药物等；③生物性：生物毒素如细菌内毒素，生物活性物质如自由基、细胞因子等。这些因素导致的细胞调亡过度，在心血管疾病的发生中占有着重要地位。

（l）心肌缺血与缺血一再灌注损伤：既往认为心肌缺血或缺血-再灌注损伤造成的心肌细胞死亡形式是坏死。目前研究表明，该种心肌细胞损伤不但有坏死，也有凋亡。心肌细胞一旦坏死，目前人们尚无办法干预，但细胞凋亡是受一系列程序控制的过程，人们有可能通过干预死亡程序加以挽救。因此，研究细胞凋亡，给心肌缺血或缺血-再灌注损伤的防治开辟了一条新的途径。心肌缺血与缺血一再灌注损伤的细胞凋亡有如下特点：①缺血早期以细胞凋亡为主，晚期以细胞坏死为主；②在梗死灶的中央通常以细胞坏死为主，梗死灶周边部分以细胞凋亡为主；③轻度缺血以细胞凋亡为主，重度缺血通常发生坏死；④在一定时间范围内，缺血-再灌注损伤时发生的细胞凋亡比同时间的单纯缺血更严重；⑤急性严重的心肌缺血（如心肌梗死）以心肌坏死为主，而慢性、轻度的心肌缺血则发生细胞凋亡。

心肌缺血或缺血-再灌注损伤引起细胞凋亡的机制目前尚不清楚，可能与下列因素有关：①体内实验证明，应用SOD可显著减少缺血-再灌注引起的心肌细胞凋亡，提示与氧化应激有关。②缺血或缺氧可引起心肌细胞死亡受体Fas显著上调，使心肌细胞有可能通过与FasL（Fas配体）反应而导致细胞凋亡。③缺氧可增加p53基因的转录，因此心肌缺血所引起的细胞凋亡可能与p53基因的激活有关。

（2）心力衰竭：近年来有关细胞凋亡与心力衰竭关系的研究已表明，心肌细胞凋亡造成心肌细胞数量减少可能是心力衰竭发生、发展的原因之一。在心力衰竭发生、发展过程中出现的许多病理因素如：氧化应激、压力或容量负荷过重、神经-内分泌失调、细胞因子（如TNF）、缺血、缺氧等都可诱导心肌细胞凋亡。例如在压力负荷过重引起的心力衰竭动物模型上，已观察到左心肥大的同时，心肌细胞数量减少，经分析是由于细胞凋亡造成的。对来自心力衰竭病人心肌标本的研究证实，心肌凋亡指数（apoptotic index，发生凋亡的细胞核数／100个细胞核）高达3 5.5％，而对照组仅0.2％-04％。这一结果表明心力衰竭发生时

不但有心肌细胞功能的异常，而且还有心肌细胞数量的减少。如阻断诱导心肌细胞凋亡的信号和（或）阻断信号转导通路将有助于阻遏凋亡，防止心肌细胞数量的减少，以维持或改善心功能状态。

2．血液系统疾病 成熟血细胞由骨髓中的造血干细胞产生。造血功能受许多因素的影响，如细胞因子、集落刺激因子、促红细胞生长素等。在体外如果移去生长因子则造血母细胞快速凋亡而死。许多血液病与血细胞的减少有关，如贫血、再生障碍性贫血、慢性嗜中性白细胞减少症等。这些疾病均伴随有骨髓中凋亡细胞增多，其原因可能是造血因子缺乏、或毒素和免疫反应等的直接作用，激活了细胞凋亡。一些造血因子已在临床上广泛使用，如促红细胞生成素用来促进肾功能衰竭和其他慢性疾病所造成贫血患者的红细胞生成。粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）、粒细胞集落刺激因三、细胞凋亡不足与过度并存

人类组织器官通常由不同种类的细胞构成，例如心脏的主要细胞是心肌细胞和心肌间质细胞，血管则以内皮细胞和平滑肌细胞为主。由于细胞类型的差异，各种细胞在致病因素的作用下，有些细胞可以表现为凋亡不足，而另一些细胞则可表现为凋亡过度，因此在同一疾病或病理过程中两种情况也可同时并存。动脉粥样硬化即属于这种情况，对内皮细胞而言是凋亡过度，对平滑肌细胞来说则是凋亡不足。

正常情况下血管平滑肌细胞也有低水平（约 0．06％）凋亡存在，在AS过程中血管平滑肌细胞的凋亡大幅度升高。有人定量地测定冠状动脉粥样硬化病灶内凋亡的平滑肌细胞可达29％。一个有趣的问题是既然血管平滑肌细胞凋亡在AS过程中比正常有大幅度上升，但为何AS的血管壁仍然会变厚、变硬。研究表明，当血管平滑肌增殖活性升高的同时，伴随的细胞凋亡活动也有所增强，试图维持平滑肌细胞数的动态平衡。显然，平滑肌细胞的凋亡是为了抗衡平滑肌增殖活动的增强，是一种防止血管壁增厚的保护性反应。然而，从总体上看AS发病过程中，平滑肌细胞的增殖始终占主导地位，例如有学者在实验性PTCA后再狭窄模型中发现，在内皮损伤后第9天，平滑肌细胞增殖与凋亡均达到峰值，但细胞凋亡数仅为增殖数的75％。因此，增殖与凋亡相抵后平滑肌细胞数的净增值仍然增加，这可以解释上述AS血管为何逐渐增厚的现象。最近有学者提出促进平滑肌细胞凋亡防止其过度增殖是抗AS的新思路。

此外，细胞凋亡机制在其他许多疾病如骨质疏松、胰岛素依赖性糖尿病、白血病、胶原病、皮肤病、肝脏疾病、胃、肠道疾病等的发生和发展有着重要作用。

子（G-CSF）被用于癌症病人化疗后的粒细胞和巨噬细胞的产生。

对细胞凋亡的研究必将为将来疾病的防治开辟一个崭新的领域。

病理生理学教案

教学内容：心功能不全 授课教师：贾玉杰

大连医科大学病理生理教研室

第十三章 心功能不全

一、目的要求

1、掌握心力衰竭、高输出量性心力衰竭、心肌肥大的概念。

2、熟悉心力衰竭的病因，包括原发性心肌舒缩功能障碍和心脏负荷过度两方面。 3、了解心力衰竭的诱因。

4、熟悉心力衰竭的发病机制，包括心肌收缩性减弱、心室舒张功能异常及心脏各部舒缩活动不协调。

5、掌握心力衰竭时心脏本身和心外的代偿调节方式及其意义。以心脏本身（心率加快、心脏扩张、心肌肥大）的代偿更为重要。

6、掌握心力衰竭临床表现的病理生理基础，可归纳为肺循环充血、体循环淤血和心输出量不足三大临床主症。其中以左心衰竭时出现肺循环充血所致的呼吸困难和肺水肿更为重要。 7、了解心力衰竭的防治原则

二、教学用具

病理生理学多媒体课件 病理生理学挂图

三、教学时间分配

总共五学时，其中： 1、心力衰竭的概念15分钟。

特点见表16－1。肝细胞被肝炎病毒感染后，可引起机体的细胞免疫和体液免疫反应，既可以杀灭肝炎病毒，也可攻击被感染的肝细胞，造成肝细胞损伤是其最终结果。一般认为，T细胞介导的细胞免疫反应是引起肝细胞损伤的主要原因。

16－1 各种肝炎病毒的主要特点

HAV HBV HCV HDV HEV HGV 家族 细小核糖核 类乙型肝炎 B族虫 预防用 杯状病毒 B族虫 酸病毒族 病毒族 媒病毒 菌苗 科／α超家族 媒病毒 形状 十二面体 球状 球状 球状 十二面体 未知 基因型 单链RNA 部分双链DNA 单链RNA 单链RNA 单链RNA 单链RNA 抗体 Anti-HAV Anti-HSs,Hbe Anti-HCV Anti-HDV Anti-HEV 未确定 IgG,IgM HBc,IgG,IgM 传播途径 经口 经血、性、母婴 经血、性、母婴 经血 经口 经血 2.除肝炎病毒外，某些细菌及阿米巴滋养体可引起肝脓肿；某些寄生虫如肝吸虫、血吸虫等可累及肝脏，造成一定的肝损害。

（二）药物

肝脏在药物代谢中起着十分重要的作用，大多数药物在肝内经生物转化而被排出体外。许多药物本身或其代谢产物对肝脏具有明显的毒性作用，可造成肝脏的损害和病变。应指出，临床上以正常剂量应用某一种药物时，一般不会引起肝脏损害，但两种或两种以上药物合用时，常可出现肝脏病变，甚至造成严重的后果。药物引起的肝损害一般有以下三种类型：

1.肝细胞毒损害 许多药物可引起肝实质细胞坏死、脂肪变性，其中异烟肼、氟烷、醋氨酚等造成的肝细胞坏死最受重视；而氨甲喋呤、四环素等可引起脂肪肝，其原因可能与抑制肝内蛋白质合成，使极低密度脂蛋白减少，肝脏分泌甘油三酯受阻有关。

2.肝内胆汁淤积 分为肝细胞－毛细胆管型胆汁淤积和毛细胆管型胆汁淤积。肝细胞对胆汁的排泌有赖于胞膜运载胆盐的受体、细胞内转运过程、Na+-K+-ATP酶、离子交换、细胞膜等结构及功能的正常。许多药物及其代谢产物如氯丙嗪可通过上述多个环节产生毒性作用，引起肝内胆汁淤积。

3.混合性肝损害 兼有肝细胞毒损害和胆汁淤积的双重特点。 （三）酒精

酒精性肝病在发达国家是中、青年人死亡的主要原因之一，其死亡率同恶性肿瘤、心血管系统疾病相近。在我国，随着生活水平的不断提高，酒精性肝病的

发病率近年来呈上升趋势，应引起高度重视。

肝脏是酒精的主要代谢器官，进入体内的酒精被肝细胞线粒体和细胞液中的乙醇脱氢酶系统氧化为乙醛，部分酒精也可被微粒体中乙醇氧化酶系统氧化为乙醛，乙醛再经肝细胞线粒体内的乙醛脱氢酶氧化为乙酸。酒精本身及其衍生物均能导致肝脏损伤，尤其是乙醛对肝细胞具有很强的毒性作用，主要表现为：线粒体的结构及功能改变，造成三羧酸循环障碍；抑制蛋白质的合成与分泌；抑制脂酸在线粒体内的氧化，而使脂酸堆积，从而形成脂肪肝；刺激肝脏细胞外基质的合成，促进肝纤维化的形成，最终可发展为肝硬化。

（四）遗传代谢障碍

遗传代谢障碍性肝病通常是指遗传性酶缺陷所致物质代谢紊乱引起的疾病，主要表现有肝脏结构和功能改变，常伴有其他脏器的损害。遗传代谢障碍性肝病的种类较多，按物质代谢类别可分为糖代谢病、脂类代谢病、氨基酸代谢病、金属元素代谢病、肝卟啉代谢病、胆红素代谢病及血浆循环蛋白酶代谢病等类型，它们能引起肝炎、脂肪肝和肝硬化。

（五）免疫抑制

机体的免疫功能状态对肝病的发生、发展起着非常重要的作用。一些研究证实，严重免疫抑制状态可诱发感染有HBV或HCV的患者出现肝功能衰竭。

二、分类

肝功能不全在临床上根据病情经过可分为急性和慢性肝功能不全两种类 型：

急性肝功能不全起病急骤（又称为暴发性肝功能衰竭），其特征为进行性发展迅速，发病数小时后出现黄疸，很快进入昏迷状态，有明显的出血倾向并常伴发肾功能衰竭。病毒及药物等所致的急性重症肝炎是急性肝功能不全的代表病。

慢性肝功能不全病程较长，进展缓慢，呈迁延性过程。临床上常因上消化道出血、感染、碱中毒、服用镇静剂等诱因的作用使病情突然恶化，进而发生昏迷。慢性肝功能不全多见于各种类型肝硬化的失代偿期和部分肝癌的晚期。

第二节 肝功能不全临床综合征的发生机制

一、物质代谢障碍

（一）糖代谢障碍

肝脏通过糖原的合成与分解、糖酵解与糖异生和糖类的转化来维持血糖浓度的相对稳定。肝功能不全时，由于糖原合成障碍、糖异生能力下降及因肝细胞坏死使肝糖原储备减少，患者空腹时易发生低血糖。另外，因糖原合成障碍,患者在饱餐后可出现持续时间较长的血糖升高,即糖耐量降低。80％以上的肝硬化患者有糖耐量降低，其发生的主要原因是：肝内糖代谢限速酶葡萄糖激酶活性降低，致使肝内糖利用障碍；血中有生长激素、胰高血糖素等胰岛素对抗物存在，也可使糖的利用速度减慢。

（二）脂类代谢障碍

肝脏在脂类的消化、吸收、运输、分解与合成等过程中均发挥重要的作用。胆汁酸盐有助于脂类的消化与吸收，肝功能不全时，由于胆汁分泌减少引起脂类吸收障碍，患者可出现脂肪泻、厌油腻食物等临床表现。

肝脏通过合成极低密度脂蛋白和高密度脂蛋白，将其合成的甘油三酯、磷脂及胆固醇分泌入血。当肝功能障碍时，由于磷脂及脂蛋白的合成减少使肝内脂肪输出障碍而出现脂肪肝。肝脏对胆固醇的形成、酯化及排泄起重要作用，胆固醇经肝脏合成的卵磷脂－胆固醇脂酰转移酶的作用下，生成胆固醇酯，从而提高胆固醇的转运能力。在肝功能不全时，因胆固醇脂化发生障碍，往往有血浆胆固醇酯／胆固醇的比值下降；由于肝脏将胆固醇转化为胆汁酸的能力下降，使血浆胆固醇总量升高。

（三）蛋白质代谢障碍

肝脏是合成蛋白质的主要场所，除合成它本身的结构蛋白质外，还合成多种蛋白质分泌到血浆中而发挥不同的作用。

在肝功能不全时，伴随血浆白蛋白浓度的下降，出现血浆胶体渗透压的降低，导致腹水形成；由于缺少造血原料导致贫血；凝血因子合成减少，会造成出血倾向；应激时由于急性期反应蛋白的产生不足，使机体的防御功能下降。

（四）维生素代谢障碍

肝脏在维生素的吸收、储存和转化方面均起着重要的作用。脂溶性维生素的吸收需要有胆汁酸盐的协助；维生素Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｋ等主要储存在肝脏；肝脏还参与多种维生素的代谢过程（如胡萝卜素转化为维生素Ａ，维生素Ｄ３在Ｃ２５位

上的羟化等）。因此，维生素代谢障碍在肝功能不全时较为常见，尤其是维生素Ａ、Ｋ、Ｄ的吸收、储存、及转化异常，造成体内缺乏，患者分别出现暗适应障碍（夜盲症）、出血倾向及骨质疏松等变化。

二、激素代谢障碍

肝脏是许多激素代谢的主要场所。当肝功能不全时，必定造成内分泌功能紊乱，会出现一系列临床表现。如胰岛素是通过肝脏产生的特异性谷胱甘肽胰岛素转氢酶水解而灭活的，故肝细胞损害，使胰岛素降解障碍，出现高胰岛素血症，从而影响糖代谢，造成低血糖及糖耐量降低。性激素主要是在肝脏代谢的，其中雄性激素在肝脏有两个主要代谢途径：①约60－70％的睾酮在肝脏降解后经尿排出；②形成两种有活性的代谢物，即经还原酶作用被还原的双氢睾酮和经芳香化酶作用转变而来的雌激素。因此，当肝功能不全时，性激素灭活减弱，又因外周芳香化酶活性增高，使雄激素向雌激素转化而导致雌激素水平明显升高，女性患者可产生月经失调、闭经、不孕等；男性患者常有性欲减退、睾丸萎缩、乳房发育等表现。此外雌激素过多引起小动脉扩张，患者可出现蜘蛛痣、肝掌。若醛固酮及抗利尿激素灭活减弱，可出现钠水潴留，对腹水的形成及加重起重要的作用。

三、胆汁代谢障碍

胆汁是由肝细胞不断生成和分泌的，肝功能不全时，可发生高胆红素血症和肝内胆汁淤积。

（一）高胆红素血症

胆红素是一种脂溶性的有毒物质，对脂溶性物质有很强的亲和力，容易透过细胞膜造成危害，尤其对富含脂类物质的神经组织影响很大，可严重的干扰神经系统的功能。肝脏对胆红素具有强大的处理能力，不仅表现在它有很强的摄取和经胆汁排出的能力，还体现在能将胆红素与葡萄糖醛酸或硫酸等结合的能力，从而降低胆红素的脂溶性。肝功能不全时，肝细胞对胆红素的摄取、结合及排泄功能障碍，其中排泄障碍更为突出，出现高胆红素血症(hyperbilirubinemia),血中以酯性胆红素增多为主，患者常伴有皮肤、黏膜及内脏器官等黄染的临床表现，被称为黄疸(jaundice)。

（二）肝内胆汁淤积

肝内胆汁淤积(intrahepatic cholestasis)是指肝细胞对胆酸摄取、转运和排泄功能障碍，以致胆汁成分（胆盐和胆红素）在血液中潴留。血清胆盐含量增高，一般伴有黄疸，但也有少数患者不伴有黄疸。由于小肠内胆盐浓度下降，可引起脂肪和脂溶性维生素吸收不良；并促进肠源性内毒素的吸收，发生内毒素血症等变化。肝内胆汁淤积的发生可能与以下多个环节功能障碍有关：肝细胞对胆汁酸的摄取；胆汁在肝细胞内的转运；胆小管的通透性；胆小管内微胶粒的形成等。

四、凝血功能障碍

肝病发生凝血功能障碍十分常见，临床上常表现为自发性出血，如鼻衄、皮下出血等。其发生原因可能与以下因素有关。

（一）凝血因子合成下降

绝大多数凝血因子是在肝脏合成的，如Ⅰ、Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅷ，其中Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ为维生素Ｋ依赖性凝血因子。当肝功能不全时，因维生素Ｋ的吸收、储存障碍使维生素Ｋ依赖的凝血因子明显减少。由于一些凝血因子的半衰期较短，所以凝血功能障碍一般出现较早。

（二）抗凝血因子减少

血管内壁上存在两种抗凝机制，即以蛋白Ｃ为主体的蛋白酶类凝血抑制机制和以抗凝血酶－Ⅲ为首的蛋白酶抑制物类抑制机制。由蛋白Ｃ、凝血酶－Ⅲ等抗凝血因子主要在肝脏合成，肝功能障碍可使这些抗凝物质明显减少，导致凝血与抗凝血平衡失调。因此，急性肝功能衰竭和少数失代偿性肝硬化时，易发生DIC。DIC时大量微血栓的形成使凝血因子和血小板被消耗，致使血浆中凝血因子消耗性减少。

（三）纤溶蛋白溶解功能异常

肝脏病人纤溶亢进发生机制可能是由于α２抗纤溶酶生成减少及肝脏作为单核吞噬细胞系统，清除纤溶酶原激活物的功能减退所致。

（四）血小板数量及功能异常

临床上许多肝功能不全患者血小板数目明显减少，其发生机制较为复杂，一般认为血小板减少的主要原因可能与以下因素有关：骨髓抑制；脾功亢进；发生DIC消耗过多。血小板功能异常主要表现为释放障碍、集聚性缺陷和收缩不良。

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